Pressione sanguigna e flusso sanguigno cerebrale dopo l'arresto cardiaco

Contesto I pazienti che soffrono di arresto cardiaco extraospedaliero (OCHA) hanno una prognosi sfavorevole e, tra i pazienti ricoverati in ospedale dopo il ripristino della circolazione spontanea, la sopravvivenza a 1 anno è di circa il 50% o inferiore. L'anossia durante l'arresto cardiaco e la successiva riperfusione dopo la rianimazione, colpisce il cervello e altri organi, e per i pazienti ricoverati in un'unità di terapia intensiva, la causa più frequente di morte è la lesione cerebrale ipossico-ischemica. Nei minuti successivi alla rianimazione, il flusso sanguigno cerebrale (CBF) aumenta notevolmente, dopodiché il CBF viene spesso ridotto nelle successive 12-24 ore con differenze regionali per cui il flusso sanguigno in alcune regioni del cervello può essere notevolmente ridotto.

La pressione arteriosa media (MAP) e la gittata cardiaca sono spesso ridotte dopo l'arresto cardiaco a causa di disfunzione miocardica causata da danno da ischemia-riperfusione, possibile infarto del miocardio che può aver scatenato l'arresto cardiaco, malattia cardiaca preesistente e inoltre, molti pazienti sviluppano una sepsi- come risposta infiammatoria. I sopravvissuti in stato comatoso dopo l'arresto cardiaco sono generalmente raffreddati, intubati e sedati usando il propofol che abbassa sia la MAP che circa la metà del CBF e del metabolismo cerebrale. Tradizionalmente, il CBF è stato considerato non influenzato dai cambiamenti nella MAP tra 60 e 150 mmHg dalla cosiddetta autoregolazione cerebrale. Tuttavia, il CBF può essere influenzato dai cambiamenti all'interno di questo intervallo di MAP e l'autoregolazione cerebrale è segnalata essere compromessa nei pazienti rianimati dopo un arresto cardiaco per cui il CBF diventa dipendente dalla MAP.

Sono disponibili solo dati limitati sull'effetto della MAP sulla CBF nei pazienti con OHCA. L'ossigenazione cerebrale, determinata mediante spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS), non è influenzata da un aumento della MAP da 65 a 85 mmHg utilizzando la noradrenalina. Tuttavia, la valutazione dell'ossigenazione cerebrale mediante NIRS è influenzata dalla noradrenalina a causa della vasocostrizione cutanea. In uno studio simile su pazienti anestetizzati sottoposti a intervento chirurgico, il NIRS ha determinato che l'ossigenazione cerebrale non è stata influenzata da un aumento della MAP da 62 a 82 mmHg utilizzando la noradrenalina, mentre il CBF è aumentato del 15%.

I pazienti rianimati dopo un arresto cardiaco sono spesso ipotensivi (generalmente definiti come MAP < 60-65 mmHg) e l'ipotensione è associata a un esito neurologico sfavorevole che può essere correlato a una riduzione del CBF ea un grado maggiore di danno cerebrale ipossico-ischemico. Non è chiaro, tuttavia, se un aumento della MAP utilizzando vasopressori come la noradrenalina migliori l'esito clinico. Due piccoli studi non hanno dimostrato alcun chiaro effetto del mantenimento della MAP a 80-100 mmHg rispetto a 65-75 mmHg sulle misurazioni radiografiche o sui biomarcatori del danno neuronale. Nella pratica clinica, spesso si mira a una MAP di ≥ 65 mmHg, ma non è chiaro se il CBF e il suo metabolismo possano essere aumentati mantenendo la MAP a un livello più alto.

Lo studio includerà venti pazienti in coma rianimati dopo OCHA, a causa di una causa cardiaca sospetta o confermata, e sarà condotto entro 2 giorni dalla rianimazione. Lo studio valuterà se il CBF e il metabolismo cerebrale sono influenzati da un aumento a breve termine della MAP a un livello superiore a quello previsto nella pratica clinica. La MAP verrà regolata a 65, 80 e 95 mmHg in ordine casuale. La noradrenalina verrà utilizzata come strumento per valutare l'effetto della MAP in quanto non ha alcun effetto diretto sul CBF.

Obiettivo Lo scopo dello studio è valutare se il CBF e il metabolismo cerebrale sono aumentati mantenendo il MAP a un livello superiore a quello utilizzato nella pratica clinica, nei pazienti in coma dopo OHCA.

Ipotesi Un aumento della MAP da 65 a 95 mmHg aumenterà il CBF e il metabolismo cerebrale.

Metodi

Lo studio è uno studio di coorte prospettico a centro singolo su venti pazienti consecutivi che sono in coma dopo la rianimazione da OHCA. I pazienti saranno inclusi entro 48 ore dalla rianimazione da OHCA ma non prima di 6 ore dopo il ritorno della circolazione spontanea. L'esperimento sarà condotto il prima possibile dopo l'arruolamento del paziente. I pazienti saranno ricoverati presso l'unità di terapia intensiva cardiologica 2143 presso Rigshospitalet, Copenhagen, Danimarca. Come parte delle cure di routine, i pazienti vengono sedati con propofol e viene somministrata noradrenalina per mantenere una MAP di 65 mmHg. Si stima che oltre il 90% dei pazienti necessiti di noradrenalina per mantenere la MAP. Prima dell'inizio dello studio, il paziente deve essere stato emodinamicamente stabile per almeno un'ora, con una MAP di circa 65 mmHg, e qualsiasi variazione nell'infusione di noradrenalina non può superare il 25% della dose durante tale periodo. Inoltre, la sedazione del paziente deve essere stabile da almeno 30 minuti e la tensione di CO2 di fine espirazione deve essere stabile tra 4,5 e 6,0 kPa. Nello studio, i ricercatori regoleranno temporaneamente la velocità di infusione della noradrenalina ai seguenti tre livelli MAP:

• MAPPA 65 mmHg.
• MAPPA 80 mmHg.
• MAPPA 95 mmHg.

L'ordine dei tre livelli di MAP viene randomizzato disegnando una busta appena prima dell'inizio dell'esperimento. La somministrazione di noradrenalina avviene mediante un catetere venoso centrale, utilizzando una pompa per infusione elettronica, e la velocità di infusione viene regolata lentamente fino al raggiungimento del livello di MAP prestabilito. La noradrenalina è di breve durata e non ha alcun effetto diretto sul CBF. Quando la MAP è rimasta stabile al livello dato per almeno 20 minuti, le misurazioni vengono condotte durante i successivi 5 minuti, dopodiché la velocità di infusione di noradrenalina viene regolata al livello successivo di MAP. Se la MAP non scende a 65 mmHg riducendo o interrompendo l'infusione di noradrenalina, la valutazione non viene condotta. Non verrà fatto alcun tentativo di ridurre la MAP (ad esempio mediante la somministrazione di un vasodilatatore). Se è necessaria una velocità di infusione di noradrenalina > 0,5 µg/kg/min per raggiungere un determinato livello di MAP, la velocità di infusione non verrà ulteriormente aumentata e non sarà condotta alcuna valutazione a quel livello oa livelli più elevati di MAP. Quando le misurazioni sono state condotte ai tre livelli di MAP, o ai livelli di MAP che era possibile valutare, lo studio è completo, dopodiché il controllo della MAP sarà secondo la pratica clinica. Lo studio durerà circa due ore e non influenzerà la cura del paziente sotto nessun altro aspetto. I pazienti che ricevono inotropi, tra cui dopamina, dobutamina o milrinone oltre alla noradrenalina, come parte della pratica clinica, possono essere inclusi nello studio. Lo studio non è un'indagine sui medicinali poiché la noradrenalina viene utilizzata come strumento per controllare la MAP.

Misure

Come parte della pratica clinica, vengono posizionati un catetere arterioso e un catetere di Swan-Ganz, vengono monitorati l'elettrocardiogramma della derivazione II e la pulsossimetria periferica e viene eseguita l'ecocardiografia. Nello studio, vengono condotte le seguenti misurazioni:

• La MAP viene valutata in modo invasivo da una linea arteriosa.
• Frequenza cardiaca mediante ECG derivato II.
• Saturazione periferica di O2 mediante pulsossimetria su un dito.
• Gittata cardiaca e pressione venosa centrale mediante catetere di Swan-Ganz.
• Frazione di eiezione del ventricolo sinistro mediante ecocardiografia.
• Guidati dagli ultrasuoni, viene posizionato un catetere nella vena giugulare interna e la punta viene avanzata retrograda fino al bulbo della vena per valutare il metabolismo cerebrale confrontando i campioni di sangue della linea arteriosa e il sangue della vena giugulare che ha superato il cervello (vedi sotto).
• Il sangue viene prelevato dai cateteri venosi arteriosi, di Swan-Ganz e giugulari per la valutazione della concentrazione di emoglobina, lattato, glucosio e bicarbonato, pH e tensione di O2 e CO2 mediante analisi dei gas.
• Dai cateteri venosi arteriosi e giugulari verrà prelevato sangue per l'analisi della metabolomica, cioè un gran numero di metaboliti per descrivere il metabolismo del corpo e del cervello. In totale verranno prelevati 63 ml di sangue.
• Il flusso sanguigno nella carotide interna e nelle arterie vertebrali sarà valutato sul collo utilizzando l'ecografia duplex con una sonda lineare. L'arteria carotide interna è insonorizzata almeno 1,5 cm distalmente alla sua biforcazione e l'arteria vertebrale tra i processi trasversi C2-5 con la testa ruotata di circa 30⁰ verso il lato controlaterale. Per limitare l'influenza della ventilazione, vengono effettuate tre registrazioni di circa 15 s ad ogni livello di MAP e viene riportata la media. Viene utilizzata una frequenza di 8-12 MHz e il guadagno è impostato il più alto possibile mentre il lume del vaso è privo di eco. Il flusso sanguigno viene calcolato dalla velocità del sangue misurata e dal diametro del vaso come valutato utilizzando un software automatico per tracciare la parete del vaso. Il CBF è stimato come due volte la somma del flusso sanguigno della carotide interna e dell'arteria vertebrale. Verrà inoltre corretto il flusso sanguigno dell'arteria carotide interna e vertebrale per eventuali variazioni di PaCO2 utilizzando un fattore del 19%/kPa (risultati non pubblicati dallo studio "Cerebral Blood Flow During Propofol Anaesthesia" NCT02951273).
• L'ossigenazione del muscolo cerebrale e deltoide viene valutata mediante NIRS posizionando un apparato che emette e riceve luce rispettivamente sulla fronte e sul muscolo deltoide.
• La velocità del sangue nell'arteria cerebrale media viene valutata mediante Doppler transcranico posizionando una sonda ecografica sopra la tempia.
• La pupillometria Neuroptics NPi-200 sarà utilizzata per valutare le dimensioni della pupilla e la reazione alla luce.

I valori sono mediati su 2 min. Il posizionamento di un catetere nella vena giugulare interna, le valutazioni mediante ultrasuoni e NIRS, la pupillometria e i campioni di sangue sono condotti come parte dello studio. I dati dello studio includeranno misurazioni emodinamiche, dati fisiologici, somministrazione di farmaci, impostazioni del ventilatore e risultati dei campioni di sangue prelevati nell'ambito dello studio. La storia medica sarà valutata dalla cartella clinica del paziente per quanto riguarda i criteri di inclusione ed esclusione e includerà età, sesso, malattie precedenti, causa di arresto cardiaco, trattamento preospedaliero e intraospedaliero. Le informazioni sulla morte del paziente o sulla funzione neurologica alla dimissione dall'ospedale saranno registrate dalla cartella clinica.

Statistiche Dimensioni dello studio: la minima differenza clinicamente importante nel flusso sanguigno dell'arteria carotide interna tra le valutazioni a MAP 65 e 95 mmHg è stimata al 15%. Un calcolo della potenza ha indicato che almeno 16 pazienti dovevano rilevare una differenza nel flusso sanguigno dell'arteria carotide interna del 15% corrispondente a circa 24 ml/min con una deviazione standard per la variazione di 31 ml/min per ottenere un 5% livello di significatività e una potenza dell'80%. Lo studio includerà 20 pazienti.

Etica Il protocollo di studio (H-22000181) è approvato dal Comitato Etico Regionale della Regione di Copenaghen (De Videnskabsetiske Komiteer Region Hovedstaden, 0045 38666395, Email: vek@regionh.dk, Indirizzo: Blegdamsvej 60. 1. sal opgang 94A11, DK-2100 Copenaghen, Danimarca). I pazienti sono in coma per cui non possono fornire il consenso informato al momento dell'arruolamento. Il consenso informato sarà ottenuto dai parenti prossimi e da un altro medico dell'ospedale non affiliato al reparto di cardiologia o alla cura del paziente (tutore legale). Lo studio verrà interrotto e il paziente escluso, nel caso in cui il parente prossimo o il tutore legale ritirino il consenso a partecipare, se il paziente non è in condizione di partecipare allo studio, o se vi è il sospetto di una complicanza correlata allo studio. Se il paziente riprende conoscenza, sarà informato dello studio e dovrà fornire il consenso informato per essere incluso nel set di dati.

I pazienti saranno profondamente sedati e quindi non sperimenteranno alcun disagio correlato allo studio. Le valutazioni mediante ultrasuoni, NIRS e pupillometria sono prive di rischi. Il posizionamento di un catetere nella vena giugulare interna è associato a un minor rischio di sanguinamento e infezione. I ricercatori ritengono che non vi sia un aumento del rischio da un aumento a breve termine della MAP a 80 e 95 mmHg. Lo studio è monitorato dall'Agenzia danese per la protezione dei dati.

Gli inquirenti non hanno conflitti di interesse.