Sacubitril/valsartan nella prevenzione primaria della cardiotossicità del trattamento sistematico del carcinoma mammario (MAINSTREAM)

Il mainstream è uno studio clinico prospettico, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a group parallelo, avviata dallo investigatore. Lo studio è alimentato a dimostrare la differenza tra i gruppi nell'endpoint primario, che è stato definito come la presenza di una diminuzione di LVEF di ≥ 5% valutata mediante ecocardiografia transtoracica (TTE) entro 24 mesi. Circa 600 pazienti saranno reclutati in tre centri di oncologia polacca supregionali terziari. Di quei pazienti, dopo un abbandono stimato, durante la fase a cielo singolo di aggiornamento del farmaco alla dose bersaglio, 480 saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 in sacubitril/Valsartan o placebo abbinato.

In breve, i pazienti con carcinoma mammario istologicamente confermato e valutato fenotipicamente in una fase iniziale, definiti come stadi I-III e oligometastatici IV, con un piano di trattamento radicale, che include chirurgia e il trattamento sistemico post e/o pre-operativo, saranno inclusi nello studio. I pazienti devono essere classificati nelle classi 0-2 del gruppo di oncologia cooperativa orientale. Nell'analisi dell'ecocardiografia basale, la LVEF deve essere ≥50% e i pazienti devono trovarsi nel ritmo del seno. I pazienti sottoposti a terapia precedente con antracicline e/o radioterapia sul lato sinistro, hanno sofferto di infarto miocardico entro i precedenti 3 mesi prima dello studio o hanno insufficienza cardiaca sintomatica e clinicamente rilevante, saranno esclusi dallo studio. Allo stesso modo, i pazienti con controindicazioni o inclini agli effetti avversi del farmaco studiato, che includono pazienti con ipotensione sintomatica, iperkalemia definita come K+ superiore a 5,5 mmol/L e velocità di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) <30 ml/min/1 M2 durante la visita di screening, sarà anche considerato non ammissibile a partecipare a questo processo. I pazienti non devono essere stati in trattamento con ACE-I/ARB/ARNI almeno nelle 36 ore precedenti l'iscrizione allo studio. Secondo le linee guida ESC sulla cardio-oncologia, i criteri di inclusione ed esclusione per la sperimentazione definiscono la stragrande maggioranza della popolazione studiata a basso o moderato rischio di disfunzione cardiaca correlata alla terapia del cancro (CTRCD), tuttavia, l'inclusione di pazienti ad alto rischio di antraclinazione o antracellina-her-2-associato. Nessun paziente ad alto rischio sarà considerato idoneo per l'iscrizione.

Dopo la valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione e tutti gli esami, tra cui la valutazione dell'ecocardiografia, i pazienti inizieranno la fase di trattamento con un singolo cieco con sacubitril/Valsartan durante la visita di screening. Lo studio MRI può essere eseguito in base alla disponibilità del metodo in ciascuna struttura partecipante. Il dosaggio iniziale del farmaco sarà di 49/51 mg due volte al giorno, che dovrebbe essere aggiornato alla dose target di 97/103 mg due volte al giorno alla corsa in corsa in programma a 6-8 giorni dalla valutazione iniziale e nell'introduzione del farmaco, tolleranza, consentire. Dopo ulteriori 6-8 giorni di trattamento con un singolo cieco con dose target di saccubitril/valsartan, fornendo una tolleranza soddisfacente del farmaco, i pazienti sottopongono alla randomizzazione durante la visita di randomizzazione.

Fornendo il consenso informato firmato dal paziente, è pienamente ammissibile alla randomizzazione e ha subito il regime di trattamento dello studio a cielo singolo con tolleranza soddisfacente, il paziente sarà randomizzato con l'uso di un sistema di randomizzazione elettronico e centralizzato, accecato dalle caratteristiche del paziente, a entrambi i gruppi interventistici, che verrà somministrato con sacubitril/valsartan o il gruppo placebo. Il sistema assegnerà dinamicamente casualmente i pazienti ai due gruppi in un rapporto 1: 1.

Dopo la randomizzazione, i pazienti seguiranno il trattamento con sacubitril/Valsartan o un placebo abbinato, per un massimo di 24 mesi. Durante questo periodo, sono previste tre visite di studio, a 3 mesi, 12 mesi e 24 mesi dalla randomizzazione. Ad ogni visita, i pazienti saranno valutati per la presentazione medica, subiscono studi di laboratorio e di imaging e saranno valutati per la presenza di eventi avversi. Nei pazienti, che non saranno in grado di tollerare la dose bersaglio del farmaco di studio di 97/103 mg due volte al giorno, la dose può essere in calo a 49/51 mg due volte al giorno a discrezione dell'investigatore (dopo aver preso in considerazione se ci sono altri farmaci concomitanti che potrebbero agire come contributore parallele al tolleranza inferiore del farmaco). Se la dose di 49/51 mg due volte al giorno non può essere tollerata, la dose potrebbe essere temporaneamente ridotta della metà per un periodo di due settimane. Tuttavia, se dopo tale periodo la migliore dose è impossibile, i pazienti dovranno essere esclusi da un'ulteriore partecipazione allo studio. I medici saranno fortemente incoraggiati a favorire la continuazione della dose target del farmaco di studio, in base alla loro valutazione delle condizioni del paziente.

L'endpoint primario dello studio è stato definito come il verificarsi di una riduzione di LVEF di ≥ 5% valutato da TTE entro 24 mesi. Among the secondary endpoints of the study, the clinical composite endpoint of death from any cause or hospitalization for heart failure and its components will be analysed, as well as the wide spectrum of echocardiographic, electrocardiographic, laboratory, and clinical outcomes, including the CTRCD resulting in the need to implement treatment consistent with the ESC guidelines on cardio-oncology. Per mantenere la massima obiettività, tutti gli esami eseguiti in relazione allo studio, tra cui le analisi ecocardiografiche, elettrocardiografiche e di risonanza magnetica verranno inviate utilizzando l'opzione 3D ImageCom (TomTec Imaging Systems GMBH, Germania) - una fattima da parte di TomTec Imagement, a seconda della Germania) - una fattima da parte dei cogni di laboratorio. stato di randomizzazione.

Trattamento del carcinoma mammario I pazienti devono essere trattati in base ai protocolli standard dei centri partecipanti, con l'intenzione del trattamento radicale basato sull'escissione chirurgica del cancro, con l'aggiunta di chemioterapia pre o post-chirurgica. La scelta dello schema del trattamento oncologico sarà a discrezione dell'oncologo curante e sarà eseguita dopo l'analisi del rischio di recidiva, la potenziale risposta a un particolare tipo di trattamento, considerando possibili effetti avversi correlati al farmaco e preferenze e preferenze del paziente. Tutte le decisioni, incluso lo schema di terapia, saranno eseguite in conformità con le raccomandazioni della società polacca di oncologia clinica.

La chemioterapia pre-operatoria e post-operatoria con farmaci alchilanti, che includono antracicline, di solito in regimi multi-farmaci, inizieranno più comunemente, con l'inizio di antracicline (4 cicli o 3 cicli di EC). Nel trattamento perioperatorio di routine, il trastuzumab verrà somministrato per 12 mesi, ma regimi più brevi (6 mesi) possono essere considerati in situazioni individuali, tuttavia, a causa degli effetti cardiotossici del trastuzumab, non verranno regolarmente somministrati in concomitanza con antracelle.

Poiché attualmente non vi sono dati relativi alle potenziali differenze nella farmacodinamica e nella farmacocinetica, e di conseguenza l'efficacia e la sicurezza del trattamento profilattico di sacubitril/valsartan nei pazienti con carcinoma mammario e terapia sistemica, potrebbero esserci biomarcatori genetici che definiscono la suscettibilità alla malattia e la prognosi, nonché la risposta al trattamento. Per ogni paziente che dà il consenso informato a partecipare allo studio, verrà prelevato un campione di sangue aggiuntivo alla prima visita. Dopo il completamento dello studio, la subanalisi dello studio verrà tentata in base al profilo genetico che mira a definire il modello genetico che caratterizza la risposta a saccubitril/valsartan per la prevenzione della cardiotossicità causata da antracicline e/o farmaci mirati anti-Her-2.

Durante la visita di screening e il completamento dello studio, il paziente subirà TTE, che secondo le recenti linee guida ESC sulla cardio-oncologia è stata definita come la modalità di prima linea nella valutazione della funzione cardiaca nei pazienti oncologici. La valutazione di LVEF con l'uso dell'ecocardiografia 3D sarà preferita in tutti i pazienti, sebbene in casi selezionati verrà accettata una valutazione LVEF bidimensionale. In ogni paziente, sarà raccomandata la valutazione della deformazione longitudinale globale. L'investigatore che esegue l'ecocardiografia sarà accecato dallo schema di randomizzazione del paziente. Tutte le immagini verranno inviate al laboratorio di base. La qualità della vita sarà valutata con il questionario SF-36) a 36 elementi (SF-36) durante la visita di screening e al completamento dello studio.

Test di laboratorio I dettagli degli esami del sangue eseguiti durante ogni visita di studio sono presentati nella Tabella 4. Tutti i campioni di sangue saranno eseguiti al digiuno, il giorno delle visite di studio e analizzati nei laboratori locali dei tre centri di oncologia partecipanti. Il campione di sangue per i test genetici in pazienti che firmano un consenso aggiuntivo per la valutazione genetica verrà raccolto solo durante la visita di screening e memorizzato a livello locale per l'eventuale trasferimento nella biobanca dell'Istituto Maria Sklodowska -Curie - Oncology Center (MSCI), Gliwice, Polonia per ulteriori analisi. La troponina cardiaca ad alta sensibilità (con una preferenza per misurare la troponina cardiaca sulla troponina I a causa della variabilità precedentemente descritta nei risultati di quest'ultimo), nonché il proormone N-terminale dei centesimi cerebrali in ogni caso, in caso di sede da parte di centesimi durante i centesimi di studio, in ogni caso, in caso di sede da parte di centesimi durante i centesimi di studio. Medico responsabile, o come supportato dai protocolli di trattamento locali stabiliti dai centri partecipanti e con riferimento alle linee guida ESC sulla cardio-oncologia. Gli investigatori saranno accecati dai risultati della randomizzazione dei pazienti.

Intervento in caso di sviluppo di HF basato sugli studi precedenti, si stima che circa il 20% dei pazienti dal braccio placebo e il 10% del braccio farmacologico di studio potrebbero sviluppare un certo grado di cardiotossicità e richiedere l'introduzione di agenti cardioprotettivi. La diagnosi di CTRCD dovrebbe essere basata sulla valutazione della troponina cardiaca TTE e/o ad alta sensibilità, nonché su NT-ProBNP. L'intervento in caso di sviluppo di CTRCD sintomatico o asintomatico dovrebbe essere in linea con le attuali linee guida ESC sulla cardio-oncologia e può includere l'interruzione o l'interruzione temporanea della chemioterapia o la continuazione del trattamento con un monitoraggio completo del paziente, mentre il farmaco dello studio potrebbe essere terminato o continuato, a seconda della gravità di CTRCD.