Alpelisib in combinazione con carboplatino in pazienti con tumori solidi e carcinoma a cellule squamose HPV-positivo

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato e in grado di rispettare il programma delle visite di studio e altri requisiti del protocollo. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Età >= 18 anni.

3. Aumento della dose-

   1. Qualsiasi tumore maligno di tumore solido localmente avanzato o metastatico senza opzioni di trattamento curativo disponibili.

4. Espansione della dose- a. Carcinoma a cellule squamose platino-resistente associato a HPV localmente avanzato o metastatico senza trattamenti disponibili noti per conferire beneficio clinico. Se i pazienti arruolati per l'espansione della dose dispongono di terapie alternative note per conferire benefici clinici, i pazienti saranno informati di queste terapie nel consenso informato.

   b. Positività all'HPV definita mediante immunoistochimica p16 positiva, reazione a catena della polimerasi o valutazione dell'ibridazione in situ del tessuto d'archivio (primario o metastatico) in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). La disponibilità di un rapporto patologico da un laboratorio certificato CLIA che dimostri lo stato HPV positivo mediante immunoistochimica p16 (IHC), reazione a catena della polimerasi o ibridazione in situ si qualifica per la determinazione dell'idoneità. L'analisi del tessuto tumorale fresco è consentita nei casi previsti dallo standard di cura, in cui il tessuto d'archivio non è disponibile. Una biopsia puramente a scopo di ricerca non sarà consentita per determinare lo stato dell'HPV se non indicato dallo standard di cura o se il tessuto d'archivio non è disponibile.

   c. Resistenza al platino definita come precedente progressione (radiografica o clinica) durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia a base di platino.

   d. Terapia a base di platino come terapia sistemica più recente prima dell'arruolamento consentita ma non richiesta e. Un minimo di 6 pazienti nella coorte di espansione della dose deve avere una mutazione PIK3CA.

5. I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di linee di precedente terapia sistemica per malattia localmente avanzata/metastatica.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group

7. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio: a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 109/L. b. Conta piastrinica >= 100 x 109/L. c. Emoglobina >= 9,0 g/dL. d. Potassio entro limiti normali o corretto con integratori e. Rapporto normalizzato internazionale (INR) = 35 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault. g. Bilirubina sierica totale

   h. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)

8. Il paziente è in grado di deglutire i farmaci per via orale.
9. Il paziente deve disporre di tessuto d'archivio disponibile per la profilazione del tumore somatico e/o la profilazione del tumore somatico precedente con test certificato CLIA.
10. Malattia misurabile o valutabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 nell'aumento della dose. La malattia misurabile secondo RECIST 1.1 è richiesta nell'espansione della dose.
11. Recupero da tutti gli eventi avversi (EA) di precedenti terapie antitumorali, tra cui chirurgia, chemioterapia e radioterapia, al basale o al grado dei criteri per gli eventi avversi (CTCAE)

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con PI3K-inibitore.
2. Ipersensibilità nota in precedenza a uno qualsiasi degli eccipienti di alpelisib.
3. Reazione allergica nota o scarsa tollerabilità al carboplatino.

4. Pazienti con coinvolgimento metastatico incontrollato del sistema nervoso centrale (SNC). Tuttavia, i pazienti con tumori del SNC metastatici possono partecipare a questo studio se il paziente è-

   1. > 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio.
   2. Clinicamente stabile rispetto al tumore del SNC al momento dello screening.
   3. Non ricevere terapia steroidea.
   4. Non ricevere farmaci anticonvulsivi che sono stati avviati per metastasi cerebrali.
5. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento antitumorale sistemico entro 4 settimane o 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il più breve.
6. Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento potrebbe potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia di questo studio clinico.
7. Pazienti che hanno ricevuto la radioterapia
8. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti di origine cumarinica, per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), fondaparinux o altri anticoagulanti orali.
9. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore

10. Malattia cardiaca clinicamente significativa o compromissione della funzione cardiaca, come-

    1. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento (grado New York Heart Association (NYHA) >= 2) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) allo screening .
    2. Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache clinicamente significative, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, ad es. sindrome congenita del QT lungo, conduzione atriale completa/di alto grado al blocco ventricolare (AV).
    3. Sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico (CABG), angioplastica coronarica o stent), < 3 mesi prima dello screening.
    4. Intervallo QT regolato secondo Fredericia (QTcF) > 480 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG). Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >=160 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >=100 mmHg). - - Nota: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio. La PA deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, i valori medi (di 3 letture) di SBP/DBP da ogni valutazione BP devono essere

12. Pazienti con diabete mellito che richiedono trattamento insulinico o diabete mellito di tipo 2 non controllato (livello di glicemia a digiuno >140 mg/dL o livello di emoglobina glicosilata A1C >6,4%.

13. Il partecipante ha attualmente documentato polmonite/malattia polmonare interstiziale (la scansione TC del torace eseguita prima dell'inizio del trattamento in studio ai fini della valutazione del tumore deve essere rivista per confermare che non sono presenti complicanze polmonari rilevanti).

14. Partecipante con punteggio Child-Pugh B o C. 15. - Infezione attiva da epatite B o da epatite C attiva a causa degli effetti immunosoppressivi del farmaco oggetto dello studio (in particolare carboplatino).

16. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, occlusione intestinale, complicanze socio/psicologiche.

17. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di alpelisib orale (ad es. nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue).

18. I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT inducendo torsioni di punta (TdP) e il trattamento non possono essere interrotti o passati a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

19. Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A. Il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento. È consentito il passaggio a un farmaco diverso.

20. Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test di riferimento non richiesto) a causa degli effetti immunosoppressivi del farmaco oggetto dello studio (in particolare carboplatino).

21. Donne incinte o che allattano (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) (> 5 milli-unità internazionali per millilitro (mIU/mL)).

22. Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio-

1. I maschi sessualmente attivi devono usare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

2. Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. La contraccezione altamente efficace è definita come:

   • Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].
   • Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
   • Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). [Per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente].

   • Utilizzare una combinazione dei seguenti elementi (entrambi a+b):

     1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)

     2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

        Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti in quanto alpelisib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa.

   • Per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie ovariectomia o misurazioni seriali dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o dell'estradiolo per garantire lo stato postmenopausale. NOTA: La radioterapia ovarica o il trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) (goserelin acetato o leuprolide acetato) non è consentito per l'induzione della soppressione ovarica.