Interleuchina-2 a basso dosaggio e pembrolizumab per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV, in base all'ottava edizione del sistema di stadiazione dell'NSCLC dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Questo include l'adenocarcinoma e il carcinoma a cellule squamose.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile, come definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
3. Nessuna precedente terapia per NSCLC avanzato.
4. I pazienti con metastasi cerebrali sono ammissibili se sono asintomatici o trattati e stabili.
5. Età maggiore o uguale a 18 anni.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

8. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo, tra cui:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL
   2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
   3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo requisito)
   4. Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   5. Bilirubina sierica l≤ 1,5 x ULN
   6. Clearance della creatinina > 60 ml/min
9. I pazienti devono avere un'espressione di PD-L1 tumorale ≥1% (mediante test di accompagnamento 22c3 PD-L1); sono ammissibili anche i pazienti il ​​cui stato PD-L1 non può essere determinato. Saranno esclusi i pazienti con PD-L1 noto dello 0%.

10. Per le donne in età fertile o gli uomini con partner sessuali in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    1. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ).
    2. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

    Criteri di esclusione:

    Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

12. Qualsiasi precedente chemioterapia o immunoterapia per carcinoma polmonare avanzato.
13. Trattamento precedente con terapie anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway.
14. Qualsiasi mutazione del driver targetizzabile (ad es. ALK, EGFR esone 19 del, ecc.).
15. Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.
16. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1.
17. Evidenza di crisi viscerale (grave disfunzione d'organo valutata da segni, sintomi e valori di laboratorio, risultante dalla rapida progressione della malattia neoplastica).
18. Tumore concomitante attivo che richiede terapia.

19. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.

    1. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad esempio, una dose una tantum di desametasone per la nausea o una premedicazione per l'allergia al mezzo di contrasto).
    2. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.

20. Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite

    1. Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
    2. Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile.

    3. I pazienti con eczema, psoriasi o lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono ammissibili a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

       • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea (BSA)
       • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
       • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali)
21. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
22. QTc >470 msec all'ECG.
23. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo, cirrosi, steatosi epatica e malattia epatica ereditaria.
24. Infezione da HIV nota.
25. Tubercolosi attiva.
26. Somministrazione di un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.
27. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
28. Trattamento con un agente sperimentale per qualsiasi condizione entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo).
29. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione

30. Pazienti in gravidanza o in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio.

    1. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.