Combinazione di triplette a tempo limitato di Pirtobrutinib, Venetoclax e Obinutuzumab per pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) o trasformazione di Richter (RT) naïve al trattamento

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con una diagnosi di CLL/SLL precedentemente non trattata che soddisfano l'indicazione iwCLL 2018 per il trattamento (coorte 1) o con una diagnosi di RT non trattata in precedenza o recidiva/refrattaria derivante da CLL (coorte 2). I pazienti con RT precedentemente non trattati devono aver ricevuto una precedente terapia per la CLL.
2. Almeno 18 anni di età
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2

4. Adeguata funzionalità epatica

   1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o ≤3 x ULN per i pazienti con malattia di Gilbert o interessamento documentato della malattia del fegato idoneo)
   2. ALT e AST ≤3,0 x ULN o ≤5,0 x ULN se documentato coinvolgimento della malattia del fegato
5. Adeguata funzionalità renale a. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolato utilizzando la formula CKD-EPI)

6. Adeguata funzionalità ematologica a. Conta piastrinica ≥50 x109/L ed emoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L). Il fabbisogno di piastrine ed emoglobina è indipendente dalle trasfusioni entro 7 giorni dalla valutazione dello screening e dalla prima dose dei farmaci in studio.

   b. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 0,75 x 109/L. La conta assoluta dei neutrofili è indipendente dal supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dalla valutazione dello screening e dalla prima dose dei farmaci in studio.

7. Capacità di deglutire le compresse e rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e la visita clinica richiesta per la durata della partecipazione allo studio
8. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero o nelle urine entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne non potenzialmente fertili sono quelle in postmenopausa da più di 2 anni o che hanno subito una legatura delle tube bilaterale o un'isterectomia. Gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

1. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio
2. Infezione sistemica attiva incontrollata
3. Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
4. Infezione attiva da epatite B (definita come la presenza di HBV DNA rilevabile, antigene HBe o antigene HBs). Sono idonei i pazienti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione (HBsAg negativi, anticorpi anti-HBs positivi, anticorpi anti-HBc negativi). I pazienti che sono HBsAg negativi/HBsAb positivi ma HBcAb positivi sono idonei, a condizione che l'HBV DNA sia negativo e siano disposti a sottoporsi a un'adeguata profilassi antivirale
5. Infezione da epatite C attiva (definita come RNA dell'epatite C rilevabile nel plasma mediante PCR)
6. Infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV). Lo stato sconosciuto o negativo è idoneo
7. Fenomeno autoimmune attivo e non controllato (anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immunitaria) che richiede una terapia steroidea con > 20 mg al giorno di prednisone o equivalente o per il quale è stata introdotta una nuova terapia o la terapia esistente è stata intensificata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere una conta ematica adeguata
8. Malattia cardiovascolare non controllata clinicamente significativa (≥3 insufficienza cardiaca NYHA, aritmie non controllate o sintomatiche) o infarto del miocardio entro 6 mesi o ictus entro 6 mesi o sanguinamento intracranico entro 6 mesi prima dell'inizio dei farmaci in studio

9. Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec su almeno 2/3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi e QTcF medio > 470 msec su tutti e 3 gli ECG, durante lo screening. QTcF è calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33) un. La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro di farlo con l'interruzione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF.

   b. È consentita la correzione per il BBB (Bund Branch Block) sottostante. Nota: i pazienti con pacemaker sono idonei se non hanno precedenti di svenimento o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker

10. Gravidanza, allattamento o intenzione di allattare durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio
11. Uso concomitante di warfarin o di un altro antagonista della vitamina K
12. Trattamento in corso con potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). È richiesto un periodo di sospensione di almeno 5 emivite di questi agenti dopo l'interruzione prima dell'ingresso nello studio (non è escluso il trattamento con inibitori o induttori moderati del CYP3A4) a. A causa del loro effetto sul CYP3A4, l'uso di uno qualsiasi dei seguenti entro 7 giorni dall'inizio della terapia in studio o l'uso pianificato durante la partecipazione allo studio è proibito i. Pompelmo o prodotti a base di pompelmo ii. Arance di Siviglia o prodotti derivati ​​dalle arance di Siviglia iii. Stella di frutta
13. Trattamento in corso con i seguenti inibitori della P-gp: amiodarone, claritromicina, ciclosporina, eritromicina, ketoconazolo e verapamil. È richiesto un periodo di washout di almeno 5 emivite dell'inibitore prima dell'ingresso nello studio.
14. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale da LLC/SLL/RT
15. Secondo tumore attivo a meno che non sia in remissione e con aspettativa di vita > 2 anni ad eccezione dei pazienti con diagnosi di carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute o carcinoma "in situ" della cervice o della mammella che sono eleggibili anche se diagnosticati entro 2 anni. Se i pazienti hanno un altro tumore maligno che è stato trattato negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati, se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per questo altro tumore maligno entro 2 anni è inferiore al 10%, come determinato da un esperto in quel particolare tumore al MD Anderson Cancer Center, e dopo aver consultato il Principal Investigator.
16. Precedenti restrizioni terapeutiche a. Coorte 1 (LLC/LSL) i. Precedente ricezione di terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 per indicazione non maligna, incluso per fenomeno autoimmune ii. Precedente ricezione di terapia sistemica per CLL/SLL b. Coorte 2 (RT) i. Pazienti che hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore o aritmia di grado ≥3 durante un precedente trattamento con un inibitore di BTK ii. Storia di trapianto allogenico o autologo di cellule staminali (SCT) o terapia con cellule T modificate con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 60 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio o presenza di uno qualsiasi dei seguenti, indipendentemente da precedente SCT e/o CAR -Tempi di terapia T:

1. Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) 2. Citopenia da recupero incompleto della conta ematica post-trapianto 3. Necessità di terapia anti-citochine per tossicità da terapia CAR-T o sintomi residui di neurotossicità > Grado 1 da terapia CAR-T 4. Terapia immunosoppressiva in corso (> 20 mg di prednisone o equivalente al giorno) inclusa la profilassi/trattamento della GVHD (inibitori della calcineurina o ruxolitinib) iii. I pazienti devono sottoporsi ai seguenti periodi di washout prima del Giorno 1 del Ciclo 1 pianificato (C1D1). Inoltre, gli eventi avversi correlati al trattamento precedente devono essere tornati al Grado ≤ 1 ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di Grado 2.

1. Agenti mirati, agenti sperimentali, anticorpi monoclonali terapeutici o chemioterapia citotossica: 5 emivite o 2 settimane, a seconda di quale sia più breve

1. Trattamento con anticorpi immunoconiugati entro 10 settimane prima della randomizzazione
2. La radioterapia ad ampio campo (≥ 30% del midollo osseo o la radioterapia dell'intero cervello) deve essere completata 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio
3. Le radiazioni palliative a campo limitato devono essere completate 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

iv. È consentita una precedente terapia con venetoclax e obinutuzumab, ma Richter non dovrebbe essersi sviluppato mentre riceveva attivamente venetoclax o obinutuzumab (la terapia attiva implica aver ricevuto venetoclax o obinutuzumab nei 3 mesi precedenti)17. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente dei farmaci in studio 18. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che può influenzare l'assorbimento gastrointestinale dei farmaci in studio 19. Ricezione di vaccini con virus vivi entro 4 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio 20. Storia di diatesi emorragica