Terapia di mantenimento con olaparib nel carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
2. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
3. 20 anni o più; il genere include femminile e maschile
4. ECOG 0-1
5. Alle pazienti deve essere diagnosticato un carcinoma mammario metastatico ER(+)Her2(-) o TNBC, la diagnosi potrebbe essere effettuata dall'ospedale locale
6. HER2 negativo [IHC 0, 1+ o IHC 2+ con rapporto ISH non amplificato corrispondente inferiore a 2,0 o rapporto ISH non amplificato inferiore a 2,0] secondo le raccomandazioni delle linee guida ASCO-CAP HER2 2013 (ASCO-CAP).
7. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)
8. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita almeno una delle seguenti: (a) amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; (b) Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni; (c) ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa; (d) menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione; (f) sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
9. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace ([vedere l'appendice H per i metodi accettabili]) se sono in età fertile
10. Non più della precedente linea di chemioterapia 0-1 dopo la conferma della metastasi
11. Per il carcinoma mammario ER (+), i pazienti devono fallire almeno 1 linea di terapia ormonale (in ambito adiuvante o nel carcinoma metastatico) prima di entrare in questo studio
12. I pazienti devono sottoporsi a 4 cicli di chemioterapia a base di platino e avere una CR, PS o SD prima della randomizzazione.
13. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) (risonanza magnetica per immagini [MRI] dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta secondo RECIST 1.1.

14. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della randomizzazione come definito di seguito:

    1. Emoglobina (Hb) ≥10,0 g/dL
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L
    4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN
    6. I pazienti devono avere una clearance della creatinina (CrCl) di ≥51 ml/min stimata o misurata utilizzando la metodologia standard presso il centro investigativo (es. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA o urine delle 24 ore):

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Criteri di esclusione:

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I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. La chemioterapia citotossica, la terapia mirata ormonale o non ormonale entro 21 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 non è consentita. La radioterapia palliativa deve essere stata completata 21 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 5 giorni prima del trattamento in studio.

2. Più di 2 precedenti linee di chemioterapia citotossica per malattia metastatica.

   1. I precedenti trattamenti con terapia ormonale e terapia mirata non ormonale sono consentiti e non vengono conteggiati come linea precedente di chemioterapia citotossica.
   2. Ai fini del presente protocollo, la combinazione di "un inibitore dell'aromatasi ed everolimus" o "una terapia ormonale e un inibitore CDK4/6" non è considerata chemioterapia citotossica.
   3. Il trattamento con farmaci biologici non sarà considerato come una linea terapeutica precedente.
   4. Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
3. Precedente trattamento con un inibitore di PARP (incluso olaparib)
4. Il periodo minimo di washout per la terapia del blocco del checkpoint immunitario deve essere di 21 giorni.
5. Pazienti con MDS/AML o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
6. Pazienti con secondo tumore primario, ECCEZIONI: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma endometriale di grado 1 in stadio 1 o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni prima dell'ingresso nello studio (compresi i linfomi [senza coinvolgimento del midollo osseo]).
7. Intervallo QTc corretto medio a riposo utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec/pazienti di sesso femminile e >450 msec per i pazienti di sesso maschile (come calcolato secondo gli standard istituzionali) ottenuto da 3 ECG eseguiti a distanza di 2-5 minuti all'ingresso nello studio o QT lungo congenito sindrome.

8. Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi

   1. Angina pectoris instabile
   2. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe 2 come definita dalla New York Heart Association
   3. Infarto miocardico acuto
   4. Anomalia della conduzione non controllata da pacemaker o farmaci (sono ammissibili i pazienti con un'anomalia della conduzione controllata da pacemaker o farmaci al momento dello screening)
   5. Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache)

9. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del citocromo P (CYP) 3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es.

   ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.

   Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere substrati sensibili del CYP3A4 o substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o per essere inibitori/induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotti 2 settimane prima del giorno 1 della somministrazione e trattenuto durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I pazienti devono interrompere l'uso di farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

10. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
11. Tossicità persistenti (≥ CTCAE grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
12. Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio: i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
13. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

14. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata.

    UN. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare interstiziale bilaterale alla TC ad alta risoluzione o qualsiasi disturbo psichiatrico disturbo che proibisce l'ottenimento del consenso informato e qualsiasi altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, espone il paziente a un rischio inaccettabile di tossicità.

15. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate.

    1. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile (SD) per 28 giorni.
    2. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri: È presente una malattia al di fuori del SNC. Nessuna evidenza clinica di progressione dal completamento della terapia diretta al SNC. Minimo 3 settimane tra il completamento della radioterapia e il Giorno 1 del Ciclo 1 e il recupero da tossicità acuta significativa (Grado ≥3) senza necessità continua di > 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altro corticosteroide. Se in trattamento con corticosteroidi, il paziente deve ricevere una dose stabile di corticosteroidi, iniziata almeno 4 settimane prima del trattamento.
16. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
17. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei prodotti.
18. Donne incinte o che allattano.
19. I pazienti con infezione da HBV ed epatite incontrollata non sono ammissibili. Se i pazienti sono portatori di HBV (HBsAg-positivi senza aumento di 2,5 volte di AST/ALT), questi pazienti possono entrare nello studio se hanno un livello di HBV-DNA al basale valutato durante lo screening, ricevono farmaci profilattici e sono regolarmente monitorati dal medico GI. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
20. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
21. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento ai criteri di inclusione n.7