Studio di Fase II su Nivolumab in associazione con Relatlimab in pazienti con metastasi cerebrali da melanoma attivo

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Aspettativa di vita > 12 settimane.

3. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.

   • I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

4. Melanoma maligno istologicamente confermato con metastasi misurabili nel cervello (≥ 0,5 cm).

5. Almeno una lesione bersaglio intracranica misurabile, che in precedenza non era stata trattata con terapia locale (nessuna SRS precedente a questa lesione).

   • Diametro massimo di ≥ 0,5 cm, ma ≤ 3 cm come determinato dalla risonanza magnetica con mezzo di contrasto.

6. Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (i blocchi sono preferiti) OPPURE almeno 4 vetrini non colorati, con un referto patologico associato, per il test dell'espressione del PD-L1 tumorale:

   • Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale.
   • I pazienti che non hanno campioni di tessuto possono essere sottoposti a biopsia durante il periodo di screening. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o biopsie escissionali, incisionali, punch o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa. Le aspirazioni con ago sottile (FNA) non saranno considerate accettabili per il prelievo di tessuto.
   • Il tessuto tumorale da metastasi ossee non è valutabile per l'espressione di PD-L1 e pertanto non è accettabile.
   • Tuttavia, se la ripetizione della biopsia non è fattibile e non è ancora possibile arruolare il paziente in tessuto disponibile in archivio.
7. Una precedente SRT e una precedente escissione fino a 5 MBM sono consentite se vi è stata guarigione completa, senza sequele neurologiche e permangono lesioni misurabili non irradiate.

8. La crescita o il cambiamento in una lesione precedentemente irradiata non saranno considerati misurabili. La ricrescita nella cavità della lesione precedentemente asportata non sarà considerata misurabile.

   • Qualsiasi SRT precedente a lesioni cerebrali o precedente escissione deve essersi verificato ≥ 1 settimana prima dell'inizio della somministrazione per questo studio.

9. Radiazioni a lesioni NON SNC. È consentita una precedente radiazione a NON-CNS e non richiede un periodo di sospensione per l'inizio del trattamento.
10. I soggetti devono essere privi di segni e sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e non devono aver richiesto o ricevuto terapia con corticosteroidi sistemici nei 5 giorni precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
11. Performance status ECOG ≤1.
12. Adeguata funzione degli organi come descritto di seguito.
13. Le donne in età fertile (WOCBP) non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Deve accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile dal momento del test di gravidanza negativo, per tutta la durata del trattamento con la combinazione in studio più 5 emivite del trattamento in studio per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento. Il WOCBP deve accettare di aderire alla guida contraccettiva nell'Appendice 5. NOTA: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è una donna in età fertile come definito nell'Appendice 4.
14. Tutta la tossicità associata alla terapia antitumorale precedente o concomitante deve essere risolta (fino a ≤ grado 1 o al basale) prima della somministrazione del trattamento in studio. Sono escluse le tossicità non gravi. Tuttavia, saranno consentite endocrinopatie stabili che richiedono una terapia sostitutiva.
15. Sono consentiti gli steroidi per la sostituzione fisiologica.

Criteri di esclusione:

1. Storia di coinvolgimento leptomeningeo noto (puntura lombare non richiesta).
2. Precedente radioterapia stereotassica o altamente conforme entro 1 settimana prima dell'inizio della somministrazione per questo studio. NOTA: il campo di radioterapia stereotassica non deve aver incluso le lesioni dell'indice cerebrale.
3. Soggetti precedentemente trattati con SRT> 5 lesioni nel cervello. Non è consentita una precedente radioterapia dell'intero cervello.
4. Dimensioni della lesione cerebrale > 3 cm.

5. Precedente terapia con inibitori del checkpoint nel contesto metastatico

   • I pazienti che hanno ricevuto ipilimumab e/o anti-PD1 come terapia adiuvante o neoadiuvante devono sottoporsi a un periodo di washout di 6 mesi prima di ricevere qualsiasi dosaggio in questo studio.

6. Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
7. I soggetti con gravi condizioni mediche, neurologiche o psichiatriche che sono giudicati incapaci di conformarsi pienamente alla terapia o alle valutazioni dello studio non devono essere arruolati.

8. - Il soggetto ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni. Nota: il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che sono stati sottoposti con successo a trattamento di carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ. Sono ammissibili i soggetti con un precedente tumore maligno completamente trattato e nessuna evidenza di malattia per ≥ 2 anni.

   UN. Esclusione del cancro della pelle: si prega di notare che il carcinoma basocellulare e il carcinoma a cellule squamose sono esenti dalla necessità di resezione prima del trattamento. (La resezione può essere completata dopo l'inizio del trattamento).

9. Ha una storia nota di o è positivo per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo]).

   UN. NOTA: Senza anamnesi nota, è necessario eseguire il test per determinare l'idoneità. Il test degli anticorpi dell'epatite C (Ab) è consentito a scopo di screening nei paesi in cui l'RNA dell'HCV non fa parte dello standard di cura.

10. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
11. L'uso di corticosteroidi non è consentito per 10 giorni prima dell'inizio della terapia (sulla base di 5 volte l'emivita attesa del desametasone) ad eccezione dei pazienti che assumono steroidi per la sostituzione fisiologica. Se è stata utilizzata una terapia alternativa con corticosteroidi, è necessaria la consultazione con il PI per determinare il periodo di sospensione prima di iniziare il trattamento in studio.
12. - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (≤ 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
13. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta (esclusa la resezione del cancro della pelle) o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio (a meno che la ferita non sia guarita) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
14. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
15. Donne che allattano o sono incinte.
16. Malattia intercorrente incontrollata (ovvero infezione attiva ≥ grado 2) o condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con gli endpoint dello studio o con la capacità del soggetto di partecipare.
17. Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia > classe 2 secondo la New York Heart Association (NYHA). I ​​soggetti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o una storia di miocardite.
18. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × ULN istituzionale. I partecipanti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 × ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1 ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono compresi tra > 1 e 2 × ULN entro 24 ore, il partecipante può sottoporsi a una consultazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, seguendo la raccomandazione del cardiologo. Quando i livelli ripetuti entro 24 ore non sono disponibili, ripetere il test il prima possibile. Se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono <2 × ULN, il partecipante può sottoporsi a una consultazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, seguendo la raccomandazione del cardiologo. La notifica della decisione di arruolare il partecipante seguendo la raccomandazione del cardiologo deve essere fatta al ricercatore principale.
19. Uso sperimentale di farmaci entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose di nivolumab e relatlimab.
20. Con una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.