Capacità di esercizio e TRAinability nel diabete di tipo 2 (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

Il diabete di tipo 2 (T2D) è una malattia legata all'età che è considerata una condizione di invecchiamento accelerato. È infatti associata a multimorbilità, fragilità e disabilità fisica negli anziani, compromettendo sostanzialmente la qualità della vita, nonché a una ridotta durata della vita a causa dell'insorgenza di complicanze acute e, in particolare, croniche, la più importante delle quali è la malattia cardiovascolare (CVD ).

Ridotta capacità di esercizio come predittore di esiti avversi nell'invecchiamento e nelle malattie legate all'età. L'inattività fisica e il comportamento sedentario hanno dimostrato di essere associati a un aumento della morbilità e mortalità per tutte le cause e CVD nella popolazione generale e nelle persone con diabete. Sia la forma cardiorespiratoria che quella muscolare hanno dimostrato di essere predittori indipendenti di morte e di compensare l'aumento del grasso, almeno in parte. In particolare, la capacità o tolleranza all'esercizio, ovvero la quantità massima di sforzo fisico che un individuo può sostenere, ha dimostrato di predire la mortalità oltre i tradizionali fattori di rischio CVD e proposta come variabile prognostica da includere negli algoritmi predittivi in ​​individui anziani asintomatici o in coloro che soffrono di disturbi cronici come il T2D. Può essere valutato mediante test da sforzo cardiopolmonare e solitamente misurato come picco di potenza (PPO o picco di lavoro) o picco di consumo di ossigeno (VO2peak). Sebbene dipenda anche dal patrimonio genetico individuale, il livello di idoneità fisica/capacità di esercizio è in gran parte determinato dalla quantità di attività fisica (PA), che è quindi fortemente raccomandata nella popolazione generale e nelle persone con T2D, insieme alla riduzione (e break) del tempo sedentario, che esercita effetti dannosi indipendenti dalla PA. Nei pazienti con T2D, oltre a fornire benefici generali per la salute, PA/esercizio è efficace nel migliorare il controllo del glucosio, i fattori di rischio CVD e il benessere, come dimostrato anche dal nostro gruppo.

Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti con T2D hanno una ridotta capacità di esercizio o tolleranza rispetto ai soggetti non diabetici, sebbene altri rapporti non abbiano mostrato alcun difetto, soprattutto se la glicemia è ben controllata. Gli studi che indagano i meccanismi alla base della ridotta capacità di esercizio (aerobica) hanno riportato anomalie nella capacità di (a) polmone di ossigenare il sangue arterioso; (b) cuore e sistema vascolare per soddisfare le esigenze circolatorie; e (c) tessuti periferici per estrarre ossigeno. In particolare, nei soggetti con T2D sono stati dimostrati una ridotta efficienza ventilatoria, una ridotta estrazione periferica di ossigeno, una ridotta regolazione della frequenza cardiaca e una soglia anaerobica inferiore rispetto ai soggetti non diabetici. Inoltre, i pazienti con T2D hanno mostrato compromissione neuromuscolare con aumento dell'affaticamento muscolare. Il nostro gruppo ha contribuito a caratterizzare la disfunzione neuromuscolare del T2D mostrando una riduzione della forza e della resistenza muscolare isometrica e dinamica.

Le ragioni della minore capacità di esercizio nella popolazione T2D che invecchia non sono chiare.

Tuttavia, a causa del disegno trasversale della maggior parte degli studi esistenti, le ragioni della minore capacità di esercizio nei pazienti con T2D non sono ancora chiare. Da un lato, questi individui potrebbero esercitare meno attività fisica rispetto ai soggetti non diabetici, come dimostrato da diversi rapporti, coerentemente con il ruolo noto dell'inattività fisica e del comportamento sedentario come fattori di rischio per lo sviluppo della malattia. D'altra parte, le persone con T2D potrebbero rispondere meno all'esercizio fisico (ridotta allenabilità), a causa degli effetti dell'iperglicemia. Questi effetti includono l'impatto acuto dello scarso controllo glicemico, con diversi deficit almeno parzialmente reversibili con il miglioramento dei livelli di HbA1c, e le conseguenze croniche dell'iperglicemia, con lievi compromissioni della funzione ventilatoria, cardiorespiratoria e neuromuscolare che si verificano prima dell'insorgenza di complicanze evidenti, la cui relazione con la ridotta capacità di esercizio è ben consolidata. Inoltre, è stata osservata una riduzione del picco di VO2 nei parenti di primo grado di individui con T2D rispetto ai controlli accuratamente abbinati, suggerendo un possibile ruolo del background genetico che predispone al T2D. Un altro meccanismo che potrebbe essere coinvolto nella ridotta capacità di esercizio e allenabilità è l'infiammazione cronica di basso grado che caratterizza i pazienti con T2D e sindrome metabolica e potenzialmente contrastata coinvolgendo questi individui in programmi di allenamento fisico, come mostrato dal nostro gruppo.

La ridotta capacità di esercizio e la ridotta capacità di allenarsi possono essere considerati marcatori precoci di invecchiamento, disturbi cardiometabolici e disabilità fisica. La valutazione della capacità di esercizio e dei suoi determinanti cardiorespiratori e neuromuscolari può quindi prevedere esiti avversi, aiutare a progettare e implementare interventi di allenamento personalizzati e servire come strumento per valutare l'effetto delle strategie terapeutiche nelle persone anziane e/o negli individui con T2D.

2. OBIETTIVI

Questo progetto ha lo scopo di valutare l'addestrabilità dei pazienti con T2D al fine di chiarire:

UN. se la ridotta capacità di esercizio è dovuta a una risposta ridotta (trainability) oa una ridotta aderenza all'allenamento; B. quali sono i meccanismi coinvolti e i parametri respiratori, cardiovascolari, neuromuscolari, infiammatori, ormonali e metabolici che predicono l'allenabilità.

3. PROGETTAZIONE E METODI

3.1 Disegno Si tratta di uno studio di intervento longitudinale monocentrico, in aperto, che confronta il diabete di tipo 2 rispetto a individui non diabetici intitolato "Capacità di esercizio e TRAinabilità nel diabete di tipo 2 (EXTRA-T2D)".

I partecipanti saranno impegnati in:

1. un programma di allenamento aerobico e di forza supervisionato di 6 mesi, per valutare la risposta (e l'impatto del controllo glicemico);
2. un follow-up post-formazione di 6 mesi, per valutare l'aderenza (e il possibile impatto del detraining).

Le misurazioni saranno eseguite al basale (T0), alla fine del training di 6 mesi (T1) e alla fine del follow-up post-training di 6 mesi (T2).

Al momento dell'iscrizione, i partecipanti riceveranno un accelerometro e un diario delle attività per monitorare le attività della vita quotidiana durante l'intero periodo di 12 mesi. In ciascuno di questi punti temporali, ai partecipanti verranno forniti i questionari per la valutazione della PA, le barriere all'esercizio, la qualità della vita correlata alla salute (QoL) e il benessere psicologico. Saranno quindi valutati per gli endpoint dello studio in quattro giorni diversi, nei giorni 1-3 presso il Laboratorio di Fisiologia dell'Esercizio dell'Università di Roma "Foro Italico" e il giorno 4 presso il Policlinico Universitario Sant'Andrea (Università di Roma "La Sapienza ").

Il giorno 1, l'accelerometro e i questionari saranno raccolti e i partecipanti saranno sottoposti a valutazione dei parametri antropometrici e della funzione ventilatoria e cardiorespiratoria a riposo, seguita da un test ciclico incrementale rampa fino al fallimento del compito al fine di valutare la capacità di esercizio di resistenza come potenza di picco (PPO ) e la funzione respiratoria e cardiorespiratoria in risposta all'esercizio.

Il giorno 2, il test di rampa verrà ripetuto, come suggerito in precedenza, al fine di suddividere la variabilità giornaliera all'interno del partecipante dalla valutazione dell'addestrabilità.

Il giorno 3, i partecipanti eseguiranno test neuromuscolari. Il giorno 4, i partecipanti saranno sottoposti a test biochimici di routine e raccolta di campioni di sangue, nonché risonanza magnetica cardiaca e muscolare (MRI) (solo a T0 e T1).

3.1.1. Partecipanti Questo studio arruolerà 24 pazienti con T2D, 12 femmine e 12 maschi, e 24 volontari non diabetici abbinati per età e sesso che fungono da gruppo di controllo.

L'assenza di complicanze sarà valutata sulla base di ECG normale, ecografia Doppler della carotide e degli arti inferiori, fondo oculare, albuminuria, eGFR, soglia di percezione delle vibrazioni misurata da un biotesiometro. Ulteriori criteri per i partecipanti non diabetici sono l'assenza di malattie cardiovascolari e renali, valutate sulla base di ECG normale, ecografia Doppler della carotide e degli arti inferiori, albuminuria ed eGFR.

3.1.2. Reclutamento I pazienti con T2D saranno reclutati presso l'Ambulatorio Diabetologico dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Sant'Andrea (Università di Roma "La Sapienza"). I pazienti che soddisfano i criteri di cui sopra saranno identificati dal diabetologo, chiesto di firmare una dichiarazione di consenso informato e sottoposti a un esame cardiologico per la valutazione cardiovascolare, compreso un ECG a riposo e, in base al giudizio clinico, un ecocardiogramma e/o un tapis roulant ECG prova, per ottenere il nulla osta alla partecipazione alla sperimentazione.

I volontari non diabetici saranno reclutati tra i pazienti non diabetici che frequentano l'Unità di Endocrinologia del Policlinico Universitario Sant'Andrea e il personale universitario sia del Policlinico Universitario Sant'Andrea (Università di Roma "La Sapienza") che dell'Università degli Studi di Roma" Foro Italico".

3.1.3. Intervento Sia i pazienti T2D che i controlli non diabetici eseguiranno un programma di allenamento fisico supervisionato della durata di 6 mesi presso la palestra del Centro di Medicina dello Sport e dell'Esercizio Fisico della Fondazione dell'Università di Roma "Foro Italico", dotata di attrezzature ad alta tecnologia , macchine di nuova concezione donate da Technogym (Cesena, Italia) all'Università degli Studi di Roma "Foro Italico" a seguito della candidatura congiunta delle due unità coinvolte in questo progetto ad un bando della Società Italiana Diabete.

Il programma consisterà in 2 sessioni/settimana di 75 minuti ciascuna, composte da 5 minuti di riscaldamento, 30 minuti di esercizio di resistenza, 30 minuti di esercizio di resistenza, 5 minuti di flessibilità e 5 minuti di defaticamento. Il carico di allenamento sarà monitorato con la scala CR-10 Rating of Perceived Exertion (RPE) e la scala dell'indice di carico del compito della NASA durante ogni sessione di allenamento.

L'esercizio di resistenza di 30 minuti verrà eseguito su un cicloergometro (Excite Live Run, Technogym S.p.A.) registrando la potenza erogata, misurando anche la frequenza respiratoria (fR) e la frequenza cardiaca con un dispositivo indossabile (Howdy Senior, ComfTech, Monza, Italia) e RPE. Il tasso di lavoro sarà inizialmente fissato al 50% del PPO al test incrementale mirando a un RPE di 5/10 alla fine dell'incontro, consentendo quindi aggiustamenti all'interno della sessione nella potenza per raggiungere questo obiettivo. Ogni mese verrà inoltre eseguito un test incrementale submassimale per regolare la progressione dell'intensità dell'esercizio e valutare i cambiamenti in fR, HR o RPE. La potenza di partenza sarà fissata a 30 W e aumentata di 10 W ogni minuto fino a raggiungere l'85% del picco di FC raggiunto nel test sperimentale.

L'esercizio di resistenza di 30 minuti consisterà in 8-10 esercizi che coinvolgono grandi gruppi muscolari, incluso l'uso di una macchina per l'allenamento di resistenza controllata elettronicamente (Biostrength, Technogym), dotata di sensori che consentono la guida in tempo reale dell'esecuzione del movimento, la misurazione della massima dinamica forza (massimo 1 ripetizione, 1RM) ed estrazione post-allenamento di dati meccanici grezzi. All'inizio del programma di allenamento, i partecipanti eseguiranno 3 serie da 12 ripetizioni al 60% dell'1RM utilizzando le macchine leg press, chest press e Low Row Biostrength line. Il test 1RM sulle tre macchine verrà ripetuto ogni 2 settimane per modificare di conseguenza l'obiettivo del 60%.

Nei partecipanti diabetici, le variazioni glicemiche saranno monitorate prima, durante e dopo ogni sessione di allenamento, mediante un glucometro, per decidere se i pazienti sono pronti per eseguire la sessione di esercizio o necessitano di integrazione di carboidrati o aggiustamento del trattamento, per evitare eventi avversi durante il sessione e le successive 6-48 ore (es. eventi ipoglicemici).

3.1.4. Misure di risultato L'endpoint primario è il cambiamento nella capacità di esercizio di resistenza, cioè PPO. Gli endpoint secondari includono i cambiamenti nei parametri ventilatori, cardiorespiratori e neuromuscolari e infiammatori. Saranno inoltre valutati i parametri antropometrici, metabolici e (solo nei maschi) ormonali, l'aderenza e le barriere all'esercizio, la QoL correlata alla salute e il benessere psicologico.

Questi risultati saranno valutati nell'intera coorte, per valutare l'addestrabilità complessiva, nelle femmine rispetto ai maschi separatamente, per valutare le differenze di sesso e in ciascun individuo, per identificare i pazienti a rischio.

3.2. Misure 3.2.1. Endpoint primario La capacità di esercizio sarà misurata come il PPO raggiunto alla fine del test incrementale della rampa, registrato al secondo più vicino. Il test verrà eseguito presso il Laboratorio di Fisiologia dell'Esercizio dell'Università di Roma "Foro Italico" su un cicloergometro a frenatura elettromagnetica (Lode Excalibur Sport, Groningen, Paesi Bassi). Dopo 2 min di pedalata di base a 20 W, la potenza in uscita verrà aumentata di 1 W/s (20 W/min) fino al fallimento dell'attività (ovvero, l'incapacità di mantenere la cadenza di pedalata a 70 rpm per più di 10 s). Ai partecipanti verrà chiesto di mantenere questa cadenza durante qualsiasi ramp test per eliminare l'effetto potenzialmente confondente della cadenza sulle risposte misurate con un carrello metabolico (Quark PFT, Cosmed, Roma, Italia). La trainability sarà misurata per i singoli partecipanti come differenza percentuale tra il PPO medio delle prove incrementali al T1 e il PPO medio delle due prove incrementali al T0 (ΔPPO). Il ΔPPO di entrambi i gruppi T2D e di controllo verrà quindi calcolato e confrontato facendo la media del ΔPPO dei singoli partecipanti in ciascun gruppo.

3.2.2. Endpoint secondari Funzione ventilatoria

Al termine del test incrementale di rampa eseguito presso il Laboratorio di Fisiologia dell'Esercizio dell'Università degli Studi di Roma "Foro Italico" verranno misurati i seguenti parametri:

1. Frequenza respiratoria (fR);
2. Sforzo percepito e dispnea, valutati ogni minuto durante la rampa Il test incrementale insieme alle variabili ventilatorie;
3. Efficienza ventilatoria, misurata come ventilazione minuto (V̇E) rispetto alla pendenza dell'emissione di anidride carbonica ottenuta durante l'esercizio incrementale;
4. Capacità di diffusione polmonare a riposo per monossido di carbonio (DLCO) e relativi sottocomponenti (cioè volume capillare polmonare e capacità di diffusione della membrana capillare alveolare);
5. Capacità vitale forzata e funzione polmonare (massima ventilazione ventilatoria, volumi polmonari, massima pressione inspiratoria e massima espirazione);
6. Morfologia del flusso ventilatorio. Funzione cardiorespiratoria

Al termine del test incrementale di rampa eseguito presso il Laboratorio di Fisiologia dell'Esercizio dell'Università degli Studi di Roma "Foro Italico" verranno misurati i seguenti parametri:

1. V̇O2picco;
2. Soglie ventilatorie (prima e seconda);
3. Efficienza metabolica, come pendenza del tasso di lavoro V̇O2;
4. HR e HR recovery (HRR), calcolati sottraendo il valore HR a 1 min dopo la fine del test dal picco HR durante il test;
5. Polso di ossigeno, come rapporto V̇O2/FC;
6. Pressione sanguigna, misurata prima, durante e dopo il test incrementale con una macchina automatica integrata con il carrello metabolico;
7. Variabilità HR (HRV), come indice di funzione simpatica e parasimpatica. Funzione neuromuscolare I partecipanti eseguiranno diversi test neuromuscolari presso il Laboratorio di Fisiologia dell'Esercizio dell'Università di Roma "Foro Italico" per valutare in modo completo la funzione neuromuscolare degli estensori del ginocchio, misurando la forza e l'attività HDsEMG del vasto laterale (VL) e del vasto mediale (VM ) dell'arto dominante. Saranno eseguiti test di massima forza isometrica, contrazioni sostenute, variazioni trapezoidali di forza e resistenza muscolare.

Verranno estratte le seguenti caratteristiche:

1. Forza muscolare e resistenza;
2. Unità neurale;
3. Fonti di pulsione neurale;
4. Velocità di conduzione dell'unità motoria (MUCV);
5. Velocità di conduzione delle fibre muscolari (MFCV);
6. Efficienza neuromuscolare;
7. Manifestazioni neuromuscolari di affaticamento;
8. Strategie di reclutamento e disinserimento di MU;
9. Forza stabilità. Risonanza magnetica cardiaca e muscolare La risonanza magnetica cardiaca e muscolare verrà eseguita presso l'Unità di Radiologia dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Sant'Andrea (Università di Roma "La Sapienza") in tutti i partecipanti al T0 e T1 utilizzando solo un GE Signa 1.5 Tesla (GE Healthcare, Milano, Italia).

Alla risonanza magnetica cardiaca, saranno ottenute immagini del ventricolo sinistro (LV) e del ventricolo destro (RV) per ottenere misure di:

1. massa VS e RV;
2. volumi telediastolici e telesistolici;
3. volumi di corsa;
4. frazione di eiezione;
5. gittata cardiaca.

Alla risonanza magnetica della coscia, saranno valutati i seguenti parametri:

1. area della sezione trasversale del muscolo;
2. grasso intramuscolare;
3. densità muscolare. Profilo infiammatorio Le seguenti citochine saranno dosate in duplicato presso il Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione dell'Università di Roma "La Sapienza" mediante immunodosaggio biometrico basato su ELISA multiplex, utilizzando test personalizzati (Bioplex, Bio-Rad Lab) a T0, T1 e T2: interleuchina (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, interferone (IFN)-γ e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. I campioni di siero saranno analizzati nel laboratorio del Principal Investigator.

Steroidomica Poiché l'invecchiamento e il diabete di tipo 2 sono associati all'ipogonadismo maschile e all'alterazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, gli steroidi gonadici e surrenali saranno dosati in campioni di sangue e saliva di partecipanti di sesso maschile a T0, T1 e T2 presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale del Università di Roma "La Sapienza" utilizzando una metodologia interna recentemente validata in grado di valutare fino a 18 steroidi contemporaneamente. I campioni di sangue e saliva saranno inviati al Prof. Gianfrilli, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Sapienza Università di Roma, che si occuperà di queste analisi.

Parametri metabolici: Glicemia a digiuno, insulina, trigliceridi, colesterolo totale, HDL e LDL e (solo nei pazienti T2D) HbA1c saranno valutati presso l'Unità di Laboratorio dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Sant'Andrea (Università di Roma "La Sapienza") in tutti i partecipanti T0, T1 e T2.

Parametri antropometrici: caratteristiche antropometriche (peso corporeo e altezza con calcolo del BMI, circonferenza vita e fianchi con calcolo del rapporto vita-fianchi, rapporto vita-altezza e A Body Shape Index [ABSI]) e composizione corporea (tramite analisi di bioimpedenza) sarà valutata in tutti i partecipanti.

Aderenza all'esercizio e barriere: durante il periodo sperimentale di 12 mesi, a ciascun partecipante verrà fornito un accelerometro triassiale da polso (GENEActiv, Activinsights, Cambridgeshire, Regno Unito) e verrà inoltre richiesto di registrare le attività quotidiane compilando i diari delle attività. Inoltre, ai partecipanti verrà chiesto di completare la versione italiana del questionario internazionale sull'attività fisica in forma abbreviata. Le barriere percepite all'esercizio saranno valutate anche utilizzando il questionario sulle barriere auto-percepite per l'attività fisica. I partecipanti saranno valutati per la qualità della vita correlata alla salute e il benessere psicologico rispettivamente dalla versione italiana dell'indagine sulla salute SF-36 e dal questionario OMS-5.

3.3 ANALISI STATISTICA

È stata condotta un'analisi di potenza a priori per la stima della dimensione del campione, utilizzando il software G*power 3.1.9.2. Data la scarsità di studi che riportano differenze nell'addestrabilità tra T2D e individui sani, siamo stati cauti nel non sopravvalutare la dimensione dell'effetto di qualsiasi potenziale differenza nella PPO. Pertanto, per il calcolo è stata considerata una piccola dimensione dell'effetto (ovvero 0,25), insieme alle seguenti informazioni di input:

• Test statistico: misure ripetute ANOVA, interazione entro-tra;
• valore α: 0,05;
• 1-β: 0,8;
• Gruppi: 2;
• Misure: 2;
• Correlazione tra misure ripetute: 0.7. La dimensione del campione stimata risultante era di 22 partecipanti per gruppo ma, considerando un abbandono del 10%, verranno reclutati 24 partecipanti per gruppo.

Per valutare le differenze nella capacità di esercizio tra i pazienti con T2D e i controlli non diabetici, verranno confrontati i valori basali (T0) dell'endpoint primario (PPO) e degli endpoint secondari (parametri ventilatori, cardiorespiratori e neuromuscolari).

Per valutare le differenze nell'addestrabilità tra pazienti con T2D e controlli non diabetici, verrà confrontato il cambiamento rispetto al basale (T1-T0) nell'endpoint primario e negli endpoint secondari.

Per valutare le differenze nell'aderenza tra pazienti con T2D e controlli non diabetici, verrà confrontato il cambiamento dalla fine dell'allenamento (T2-T1) nell'endpoint primario e negli endpoint secondari.

Il test t di Student non accoppiato o il test U di Mann-Whitney saranno utilizzati rispettivamente per variabili parametriche e non parametriche.

Inoltre, verranno utilizzate correlazioni univariate mediante rho di Spearman e analisi di regressione lineare multivariata per identificare le correlazioni del cambiamento rispetto al basale nella capacità di esercizio (vale a dire, allenabilità).