Convalida di un biomarcatore prognostico utilizzando la risonanza magnetica a diffusione cerebrale nell'adrenoleucodistrofia legata all'X (CALDIFF)

L'adrenoleucodistrofia legata all'X (ALD, ORPHA:43, prevalenza 1/15.000) è una rara malattia degenerativa della sostanza bianca causata da varianti patogene del gene ABCD1 localizzato sul cromosoma X. Tutti gli uomini portatori di varianti patogene ABCD1 sviluppano una mieloneuropatia lentamente progressiva (adrenomieloneuropatia, AMN) in età adulta. Inoltre, gli uomini portatori di varianti patogene ABCD1 possono anche presentare una leucodistrofia infiammatoria rapidamente progressiva chiamata ALD cerebrale (CALD). Poiché le varianti ABCD1 non predicono il rischio di CALD, l'attuale standard di cura consiste nel monitorare annualmente l'evoluzione della malattia eseguendo una risonanza magnetica cerebrale e una valutazione clinica per rilevare la conversione CALD.

Negli adulti, l'incoerenza del Gadolinio contrast enhancement - il principale criterio diagnostico CALD - e la presenza di un aumento diffuso del segnale della sostanza bianca correlato all'AMN, rendono la rilevazione di veri ipersegnali infiammatori della sostanza bianca (segnati con il punteggio di Loes) sempre più difficile e soggetto a variabilità tra osservatori e tra macchine. A causa di queste limitazioni, e poiché la risonanza magnetica standard non quantifica il contenuto di mielina o il danno assonale, i centri esperti completano i loro dati di imaging con una batteria di test clinici, ad esempio, Adult ALD Clinical Scale (AACS) e Expanded Disability Severity Score (EDSS) e test neuropsicologici per determinare lo stadio della malattia di ciascun paziente con l'obiettivo di proporre le migliori opzioni terapeutiche.

Quando la CALD non viene trattata, le lesioni demielinizzanti infiammatorie causano gravi deficit motori e cognitivi e i pazienti corrono il rischio di morire entro 2 o 3 anni. La procedura medica di scelta per i maschi con CALD è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (AlloHSCT) in quanto può arrestare la progressione delle lesioni demielinizzanti, ma solo se eseguito durante la fase iniziale della malattia, quando i pazienti hanno lesioni cerebrali minime e nessuna o minore sintomi clinici. Questo trattamento è inefficace o addirittura dannoso nei pazienti in stadi avanzati a causa della tossicità legata ai protocolli di mieloablazione. Nell'attuale standard di cura, la mancanza di biomarcatori diagnostici precoci di CALD ostacola l'uso ottimale di AlloHSCT con conseguente quasi il 50% di mortalità negli adulti che sviluppano CALD.

Pertanto, vi è un'esigenza cruciale di nuove tecniche sensibili o biomarcatori facilmente implementabili nella routine clinica che consentano di identificare il prima possibile il processo demielinizzante acuto alla base della conversione CALD.

Questo studio mira a convalidare l'uso di un biomarcatore di imaging, RD-index19-change, come biomarcatore diagnostico precoce per CALD. Questo marcatore è una misura integrata dei cambiamenti nella diffusività radiale regionale cerebrale (RD) calcolata dal Diffusion Tensor Imaging (DTI). Il biomarcatore RD-index19-change disponibile in brainTale-care, un dispositivo medico sviluppato da brainTale, può essere calcolato automaticamente dai dati di acquisizione MRI nella routine clinica.

Lo studio mira a dimostrare che la variazione dell'indice RD19 di almeno 1 punto tra due misurazioni annuali consecutive ha una sensibilità significativamente maggiore del 60% e una specificità significativamente maggiore dell'80%, come criteri di prestazione oggettiva, per rilevare la conversione CALD prima o al contemporaneamente ai migliori esperti nel campo della diagnosi CALD.

La diagnosi di riferimento di CALD sarà stabilita da un comitato di esperti composto da 3 esperti in neuroradiologia, malattie della sostanza bianca e CALD, sulla base delle seguenti informazioni:

• Progressione di un anno delle lesioni cerebrali della sostanza bianca quantificata da un cambiamento del punteggio di Loes e/o dalla comparsa di potenziamento del gadolinio. Il punteggio di Loes sarà eseguito da un neuroradiologo esperto addestrato per identificare specifici cambiamenti della lesione ALD. Gli esperti avranno accesso alle immagini pre- e post-contrasto FLAIR e T1.
• Aumento di AACS, e in particolare del dominio cerebrale di AACS, C-AACS.
• La scala della disabilità generale EDSS
• Test neuropsicologici per valutare la velocità di elaborazione, la memoria di richiamo, l'ansia (State-Trait Anxiety Inventory) e la depressione (Beck Depression Inventory)

Affinché la diagnosi di riferimento sia indipendente dai risultati del biomarcatore, il comitato di esperti sarà all'oscuro dei risultati di RD-index19-change.

Gli esperti saranno anche all'oscuro dei risultati di altri potenziali biomarcatori della conversione CALD che saranno valutati come endpoint secondari, vale a dire NfL plasmatico e altri biomarcatori DTI (FA-index19-change, MD-index19-change e AD-index19-change ).

RD-index19_change da visita annuale a visita annuale verrà calcolato automaticamente dalle acquisizioni DTI. Sarà quindi indipendente da qualsiasi informazione clinica o valutazione di esperti.

La conferma da parte di questo studio che RD-index19-change può rilevare in modo affidabile CALD in una fase iniziale della demielinizzazione cerebrale in modo indipendente dall'esperto consentirà che:

• Più pazienti CALD possono essere rilevati abbastanza presto da sottoporsi a AlloHSCT. Il cambiamento dell'indice RD19 dovrebbe almeno raddoppiare il numero di pazienti trattati in modo efficiente per questa devastante condizione neurodegenerativa.
• Grazie alla diagnosi precoce utilizzando il cambiamento dell'indice RD19, i pazienti dovranno affrontare un rischio ridotto di morbilità e mortalità a causa dello stesso AlloHSCT
• I pazienti possono essere seguiti ovunque vivano in Francia poiché l'acquisizione dei dati MRI per il calcolo del cambiamento dell'indice RD19 può essere ottenuta su ogni scanner RM locale dopo una semplice calibrazione iniziale.
• Oltre alla convalida del cambiamento dell'indice RD19, lo studio CALDIFF aumenterà notevolmente la consapevolezza dei pazienti, ma anche dei neurologi, sul rischio di CALD negli uomini con mutazione ABCD1 su scala nazionale