Valutazione dell'efficacia della combinazione di GLIZIGEN® soluzione orale 1/giorno e gel vaginale 1/notte per 2 mesi in pazienti con neoplasia intraepiteliale cervicale di grado 1 (LSIL/CIN-1) causata da papillomavirus umano ad alto rischio (HPV-AR) )

I papillomavirus umani sono virus a DNA a doppio filamento caratterizzati dalla mancanza di un involucro lipidico. Ad oggi sono stati identificati più di 100 diversi tipi di HPV. Possono essere suddivisi in cutanei o mucosi a seconda dei tessuti che abitualmente infettano 1. Parallelamente, gli HPV possono essere classificati come virus a basso rischio (HR-HPV) o ad alto rischio (HR-HPV), a seconda del rischio di sviluppare il cancro a causa della loro persistenza dell'infezione 2. Quindici tipi di HPV sono considerati ad alto rischio (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82) mentre altri tre tipi sono classificati come probabili ad alto rischio (26, 53 e 66 ).

L'infezione da HPV si verifica attraverso il contatto diretto con la pelle o le mucose di una persona infetta, che può avere o meno lesioni visibili. In caso di infezione genitale, il rapporto vaginale o anale è la principale via di trasmissione. L'HPV è molto comune e si stima che, negli Stati Uniti, circa l'80% delle donne avrà contratto un'infezione all'età di 50 anni.

La maggior parte delle infezioni da HPV non causa sintomi o malattie e scompare 12-24 mesi dopo l'infezione. La piccola percentuale di queste infezioni che persistono provoca lesioni precancerose che possono progredire in cancro. L'infezione da HPV è associata virtualmente al 100% dei casi di cancro cervicale e con un alto tasso di tumori anogenitali e orofaringei.

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, l'approccio alla prevenzione del cancro cervicale consiste nella prevenzione primaria attraverso la vaccinazione contro l'HPV per prevenire l'infezione da HPV e nella prevenzione secondaria attraverso programmi di screening per ottenere la diagnosi precoce dell'infezione da HPV. I programmi di screening differiscono da paese a paese, ma si basano principalmente sulla determinazione della presenza del virus mediante test del DNA virale e sulla determinazione delle lesioni intraepiteliali mediante citologia (Pap test). Un test HPV DNA positivo implica la presenza del virus nel campione, mentre una citologia positiva implica un'alterazione o una lesione nel tessuto.

La morfologia delle lesioni intraepiteliali squamose causate da HPV nel tratto anogenitale inferiore è identica in tutte le sedi e in entrambi i sessi. La terminologia LAST classifica le lesioni intraepiteliali squamose istologiche associate all'HPV in due gradi, lesioni di basso grado (LSIL) e lesioni di alto grado (HSIL). Il termine LSIL comprende anche la neoplasia intraepiteliale cervicale di grado 1 (CIN1) della classificazione Richart, adottata dall'OMS nel 2004.

Le lesioni LSIL/CIN1 sono la manifestazione istologica di un'infezione da HPV autolimitante che il più delle volte si risolve spontaneamente. Un attento follow-up dei pazienti con lesioni LSIL riduce al minimo il rischio di sviluppare il cancro cervicale osservando se le lesioni si risolvono o, al contrario, rilevando precocemente se progrediscono in HSIL. Le lesioni CIN2 e CIN3 sono incluse nel termine HSIL. Le lesioni HSIL/CIN2 possono ancora tornare a L-SIL o progredire verso la neoplasia. Al contrario, le lesioni HSIL/CIN3 sono considerate vere neoplasie intraepiteliali con un alto potenziale di progressione e sono la necessaria lesione precursore del cancro cervicale e dovrebbero essere trattate con metodi distruttivi o escissionali.

Un'altra alterazione citologica relativamente comune sono le cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASCUS). Un risultato citologico ASCUS può essere dovuto a infezione da HPV o altre cause, pertanto, quando viene rilevato, si consiglia di eseguire il test del DNA dell'HPV. ASCUS è solitamente associato a lesioni SIL, principalmente LSIL, sebbene non si possa escludere HSIL.

La colposcopia è invece un esame essenziale nella prevenzione secondaria del cancro della cervice uterina (UCC) in quanto è l'unica procedura che consente di identificare le lesioni cervicali intraepiteliali, la loro localizzazione, estensione e caratteristiche, e indirizza la biopsia per ottenere la conferma diagnostica .

Come precedentemente avanzato, la prevenzione secondaria è utile per la diagnosi precoce delle infezioni da HPV, consentendo il trattamento delle lesioni di alto grado (HSIL) prima che progrediscano verso il cancro cervicale. Allo stesso tempo, consente un attento follow-up dei pazienti con lesioni di basso grado (LSIL). Tuttavia, attualmente non esiste un trattamento specifico per gli LSIL, quindi è limitato ad "aspettare e vedere" o all'osservazione senza trattamento.

Un adeguato stato nutrizionale dei pazienti con infezioni da HPV è essenziale per una funzione ottimale del sistema immunitario. Pertanto, il mantenimento di una dieta adeguata, la cessazione del fumo e l'esercizio fisico regolare sono raccomandati come parte delle strategie di gestione osservazionale per i pazienti con infezioni da HPV. In alcuni casi, l'integrazione di macro e micronutrienti rilevanti può aiutare a stimolare il sistema immunitario e accelerare la rimozione dell'HPV e la risoluzione delle lesioni. In effetti, le carenze alimentari di nutrienti come folati, vitamina C, vitamina B12, zinco e altri sono state collegate all'aumento della persistenza delle infezioni da HPV e alla progressione delle lesioni correlate all'HPV. Inoltre, altri ingredienti biofunzionali con attività immunomodulante, antivirale o antiproliferativa potrebbero essere utili sia per via orale che topica.

Il gel vaginale Glizigen® e la soluzione orale Glizigen® contengono acido glicirrizinico come ingrediente comune. L'acido glicirrizico o glicirrizina è un triterpenoide naturale della radice di liquirizia (Glycyrrhiza glabra) il cui uso topico e sistemico è stato valutato in una moltitudine di studi che ne hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia contro diversi processi virali. Tra le sue proprietà più studiate vi sono l'azione antivirale, anticarcinogena e immunomodulante, inoltre è stato dimostrato che possiede proprietà riepitelizzanti, antibatteriche, antinfiammatorie e antiossidanti.

I meccanismi di azione antivirale descritti per l'acido glicirrizinico contro diversi virus includono: inattivazione diretta del virus, riduzione della fusione del virus con la membrana cellulare, inibizione della replicazione virale, modulazione della risposta immunitaria e stimolazione dell'apoptosi:

Inoltre, l'acido glicirrizinico ha dimostrato un'azione antiproliferativa contro diversi tipi di linee cellulari o modelli animali di cancro del collo dell'utero, della pelle, del colon o dell'ovaio. In particolare, è stato dimostrato che è in grado di indurre l'apoptosi e arrestare il ciclo cellulare nella fase G0/G1 nelle cellule del cancro cervicale. Inoltre, ha un effetto sinergico con il cisplatino e il 5-fluorouracile (5-FU) se combinato con essi. Tuttavia, a differenza del cisplatino e del 5-FU, l'acido glicirrizinico non ha azione citotossica contro le cellule non cancerose. Pertanto, tutte queste proprietà descritte per l'acido glicirrizinico lo rendono un candidato perfetto per prevenire la proliferazione delle lesioni precancerose associate all'HPV.

L'uso topico e sistemico dell'acido glicirrizinico attivato da un processo catalitico (Glizigen®) è stato valutato in donne con infezioni da HPV della cervice, della vagina o della vulva, nonché in donne e uomini con condilomi anogenitali. L'utilizzo di queste formulazioni con acido glicirrizinico attivato ha mostrato una buona efficacia nel favorire la negativizzazione dell'HPV e la risoluzione delle lesioni di basso grado (LSIL). Ha anche dimostrato un buon profilo di sicurezza e un'efficacia significativamente superiore al placebo e un'efficacia leggermente superiore alla podofillotossina nel trattamento dei condilomi anogenitali.

Razionale per lo studio L'infezione da HR-HPV comporta un rischio di sviluppare il cancro cervicale, soprattutto quando le lesioni precancerose si sono già sviluppate. L'attuale sistema di screening ci consente di identificare questi pazienti; tuttavia, non esiste ancora una chiara opzione terapeutica per trattare i pazienti prima che sviluppino lesioni di alto grado, dove la gestione più comune è il trattamento chirurgico.

Precedenti studi con Glizigen® hanno fornito prove del suo potenziale beneficio nei pazienti con infezioni cervicali da HPV, ma ci sono una serie di limitazioni che devono essere affrontate. Tra questi, il limite principale è che si tratta di studi in aperto e non controllati. È vero che Glizigen® è stato utilizzato in studi comparativi contro placebo o podofillotossina in pazienti con condilomi anogenitali. D'altra parte, questi studi su pazienti con HPV nella cervice includevano pazienti con infezione da HPV sia ad alto che a basso rischio, che possono avere o meno lesioni istologiche.

Pertanto, questo studio sarebbe giustificato dai seguenti punti:

• È necessario studiare nuove opzioni terapeutiche, poiché non esiste un trattamento approvato per le lesioni CIN1 causate dall'HPV. È quindi interessante valutare l'efficacia di Glizigen® nel gruppo di pazienti con HR-HPV LSIL/CIN1.
• È interessante valutare l'efficacia della combinazione topica e sistemica di Glizigen® con la nuova formulazione topica.
• È necessario fornire prove di qualità superiore sull'efficacia di Glizigen® rispetto a quelle attualmente disponibili.