Trattamento con zanubrutinib in pazienti con gammopatia monoclonale IgM e polineuropatia correlata ad Antri-MAG (MAGNAZ)

SINOSSI Studio multicentrico, in aperto, di fase II in pazienti con gammopatia monoclonale da immunoglobulina M di significato sconosciuto e polineuropatia correlata agli anticorpi della glicoproteina associata alla mielina e trattamento con Zanubrutinib - studio MAGNAZ

Razionale La polineuropatia (PNP) associata alla gammopatia monoclonale immunoglobulina M (IgM) di significato sconosciuto (MGUS) e agli anticorpi della glicoproteina associata alla mielina (MAG) (IgM MGUS/anti-MAG PNP) è caratterizzata da grave disfunzione sensoriale, atassia, squilibrio, tremore e debolezza distale delle braccia e delle gambe. È un PNP cronico e progressivo che porta a una disabilità significativa. La proteina M IgM prodotta dal clone di cellule B MGUS ha proprietà anti-MAG e le opzioni di trattamento mirano a ridurre il livello di proteina M. La risposta al trattamento è associata a una diminuzione della proteina M e degli anticorpi anti-MAG. Al momento, l'unica opzione terapeutica è Rituximab (un anticorpo monoclonale anti-cluster di differenziazione antigene 20 (CD20)), che effettua un miglioramento neurologico limitato ma clinicamente significativo in circa il 30% dei pazienti.

IgM MGUS/anti-MAG PNP condivide in molti casi la stessa mutazione genetica nel gene MYD88 osservata nella Macroglobulinemia di Waldenström (WM). Questa mutazione è associata a una maggiore sensibilità a un nuovo tipo di farmaci: gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK). I pazienti affetti da WM sono stati recentemente trattati con successo con inibitori di BTK. Uno di questi inibitori BTK, Zanubrutinib, è stato somministrato a molti pazienti con neoplasie ematologiche ed è considerato un farmaco sicuro. Nella WM, Zanubrutinib abbassa i livelli di IgM di almeno il 50% nel 77% dei pazienti. È stato approvato per diversi tumori maligni in Europa e negli Stati Uniti. È importante sottolineare che, a differenza di altri farmaci, il PNP indotto dalla chemioterapia non è un effetto collaterale. Considerando il legame genetico tra IgM MGUS/anti-MAG PNP e WM, i ricercatori ipotizzano che gli inibitori di BTK siano anche in grado di trattare efficacemente IgM MGUS/anti-MAG PNP e alleviare i gravi sintomi neurologici.

Obiettivo I ricercatori vogliono indagare sull'uso di Zanubrutinib in combinazione con la terapia standard Rituximab per il possibile miglioramento dell'esito neurologico nei pazienti con IgM MGUS/anti-MAG PNP. Inoltre, i ricercatori vogliono indagare sulla sicurezza e sulla tollerabilità di questo trattamento.

Principali endpoint dello studio Come endpoint principali, i ricercatori mirano a esplorare il miglioramento iniziale della disabilità neurologica dopo 12 mesi e la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con Zanubrutinib. Per l'endpoint primario neurologico, la disabilità neurologica sarà misurata con il punteggio di disabilità Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT). Gli investigatori utilizzeranno la percentuale di pazienti con un miglioramento ≥2 punti sul punteggio di disabilità INCAT come endpoint primario. Per sicurezza e tollerabilità, gli investigatori determineranno il tasso di eventi avversi correlati al trattamento classificati secondo il Dizionario medico per le attività di regolamentazione e classificati secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi versione 5.0 e le modifiche della dose, e gli investigatori valuteranno l'aderenza a Zanubrutinib contando i prelievi anticipati.

Endpoint secondari dello studio Gli endpoint secondari includono le misure dei risultati riportati dal paziente (PROM) e altre misurazioni della funzione neurologica e il tasso di risposta ematologica. Inoltre, gli investigatori valuteranno le mutazioni molecolari e il cambiamento nei titoli anti MAG.

Disegno dello studio Si tratta di uno studio clinico di fase 2a, a braccio singolo, in aperto, avviato dallo sperimentatore, per verificare se il trattamento combinato di Zanubrutinib e Rituximab possa essere un trattamento potenzialmente benefico di IgM MGUS/anti-MAG PNP, quale sia l'effetto atteso La dimensione di questo trattamento su IgM MGUS/anti-MAG PNP è possibilmente informare uno studio controllato randomizzato più ampio e se questo trattamento è sicuro e tollerabile. In totale, 2 ospedali nei Paesi Bassi parteciperanno per arruolare 42 pazienti. Il periodo di maturazione sarà di 1 anno. Lo studio consisterà in un periodo di trattamento di 6 mesi, al termine del quale verrà valutata la risposta ematologica. I partecipanti che rispondono adeguatamente (almeno una risposta parziale) saranno trattati per altri 6 mesi, dopodiché la risposta ematologica sarà rivalutata. I partecipanti con almeno una risposta parziale molto buona rimarranno in trattamento. I partecipanti che non rispondono saranno seguiti solo per i risultati clinici. Il periodo di studio totale per partecipante sarà di 36 mesi. i partecipanti visiteranno la clinica ogni mese durante i primi 6 mesi, ogni 2 mesi durante i successivi 6 mesi e ogni 3 mesi durante il periodo di follow-up. Ogni visita durerà circa 1 ora.

Popolazione dello studio I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con IgM MGUS/anti-MAG PNP accertati che seguono i criteri standard possono essere ammessi allo studio. Tutti i pazienti devono aver firmato un consenso informato per essere registrati prima dell'inizio del trattamento e devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità.

Interventi Trattamento Il trattamento consisterà nella somministrazione di Rituximab a 375 mg/m2 per via endovenosa solo nei giorni 1, 8, 15, 22 del Ciclo 1 (4 infusioni totali). La parte sperimentale del trattamento consisterà in Zanubrutinib, somministrato una volta al giorno 320 mg (4 capsule da 80 mg). Sebbene Zanubrutinib venga assunto in modo continuativo, i cicli di terapia sono calcolati per 28 giorni. I partecipanti saranno trattati per un minimo di 6 cicli per protocollo. I partecipanti che usano ancora Zanubrutinib alla fine dello studio possono continuare a tempo indeterminato fino alla registrazione e al rimborso nei Paesi Bassi.

Procedure diagnostiche Alla prima visita, gli investigatori esamineranno l'ammissibilità allo studio, che include un'aspirazione e una biopsia del midollo osseo, un elettrocardiogramma (ECG), un'indagine sull'anamnesi compreso l'uso precedente di farmaci, un esame fisico, un esame neurologico inclusi questionari, analisi delle urine, test di gravidanza ed esami del sangue. Ad ogni visita, gli investigatori otterranno un campione di sangue per misurare la risposta farmacodinamica e monitorare la sicurezza del trattamento. Inoltre, gli investigatori eseguiranno esami fisici ed esami neurologici (compresi i questionari) per monitorare l'effetto del trattamento.

Considerazioni etiche relative allo studio clinico, compreso il beneficio atteso per il singolo partecipante o il gruppo di pazienti rappresentato dai partecipanti allo studio, nonché la natura e l'entità dell'onere e dei rischi Questo studio indaga il potenziale effetto positivo di Zanubrutinib su una grave malattia neurologica progressiva abbassando la proteina IgM M che causa la malattia. Per questa malattia invalidante vi è attualmente un trattamento efficace limitato. Zanubrutinib è un medicinale approvato che è stato utilizzato per le neoplasie ematologiche associate come la WM. Gli effetti collaterali sono considerati accettabili. I potenziali benefici sono a livello individuale, che si riflette in uno dei principali endpoint che riflette il miglioramento funzionale neurologico. Poiché questo studio indaga sul trattamento con Zanubrutinib per una malattia in cui al momento non è approvato, i ricercatori monitoreranno attentamente la sicurezza e la risposta mediante frequenti analisi del sangue e visite cliniche ambulatoriali.