Resezione chirurgica guidata dalla fluorescenza NIR del carcinoma pancreatico localizzato trattato neoadiuvante utilizzando SGM-101 (FLUOPANC-II)

Il cancro al pancreas è un tipo di cancro letale ed è in continuo aumento come causa di morte correlata al cancro nel mondo occidentale. Nonostante i progressi nel trattamento chirurgico e sistemico, il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni rimane di circa il 10%. Questo basso tasso di sopravvivenza è principalmente causato dalla diagnosi tardiva della malattia a causa dell'insorgenza tardiva dei sintomi. Pertanto, alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata una malattia in stadio avanzato: al momento della diagnosi, circa il 15% dei pazienti presenta una malattia (borderline) resecabile ((B)RPC) (stadio I o II), il 35% carcinoma pancreatico localmente avanzato (LAPC, stadio III) e il 50% di malattia metastatica (stadio IV). La resecabilità della malattia è determinata dall'estensione del contatto del tumore con l'arteria mesenterica superiore, l'arteria celiaca, la vena mesenterica superiore e la vena porta.

Nell'ultimo decennio, la chemio (radio)terapia preoperatoria è stata sempre più utilizzata nel tentativo di ridurre la stadiazione di BRPC o LAPC e selezionare pazienti con una biologia tumorale più favorevole per la resezione, con l'obiettivo di ridurre la possibilità di recidiva (precoce). In sostanza, solo i pazienti che mostrano regressione o malattia stabile senza sospetta malattia metastatica sono considerati per l'esplorazione chirurgica. Tuttavia, la terapia preoperatoria complica la stadiazione radiologica preoperatoria, poiché le modalità di imaging convenzionali non sono in grado di distinguere tra tessuto tumorale vitale, infiammazione e fibrosi indotte dalla chemio(radio)terapia preoperatoria. Di conseguenza, il coinvolgimento del tumore vascolare è spesso sovrastimato e anche difficile da interpretare con una sostanziale variabilità interosservatore. Pertanto, la malattia non progressiva dopo la terapia preoperatoria relativa all'imaging e ai marcatori tumorali è solitamente un'indicazione per l'esplorazione chirurgica per determinare se la resezione radicale è realizzabile.

Durante l'esplorazione chirurgica che precede la resezione del tumore prevista, il chirurgo deve valutare l'estensione del coinvolgimento locale (vascolare) del tumore sulla base dell'imaging preoperatorio e dei sensi visivi e tattili. Questa ispezione visiva intraoperatoria a luce bianca (WLI) combinata con il feedback tattile, sono i principali strumenti di guida e decisionali a disposizione dei chirurghi al giorno d'oggi. Come risultato della terapia neoadiuvante, l'aspetto, le dimensioni e il feedback tattile della lesione bersaglio possono essere alterati, principalmente a causa della fibrosi indotta dalla terapia, che complica la valutazione dell'invasività (locale). I chirurghi beneficiano di strumenti aggiuntivi che forniscono loro un feedback direzionale in tempo reale sullo stato del tumore locale, che è uno dei punti di forza delle tecniche di imaging molecolare ottico, come l'imaging con fluorescenza nel vicino infrarosso (NIRF). L'imaging a fluorescenza nel vicino infrarosso (NIRF) è un importante strumento intraoperatorio emergente per il miglioramento del contrasto visivo ed è in grado di fornire una guida in tempo reale nella visualizzazione e demarcazione del tumore. In particolare, l'uso di marcatori specifici del tumore accoppiati a frazioni di imaging fluorescente mostra una grande promessa per migliorare la stadiazione intraoperatoria e consentire una chirurgia citoriduttiva più radicale se considerata resecabile.

Il composto che verrà studiato in questo studio è SGM-101, un anticorpo chimerico specifico per CEA coniugato con una frazione che emette NIR sviluppato da SurgiMab (Montpellier, Francia). Gli anticorpi monoclonali anti-CEA sono stati utilizzati in più di 100 studi clinici senza alcun problema di tossicità. Inoltre, è stato dimostrato che è possibile collegare un anticorpo monoclonale anti-CEA a un fluoroforo che emette il vicino infrarosso (NIR). L'antigene carcinoembrionale (CEA) è un marcatore specifico del tumore che è altamente espresso in un certo numero di tumori di origine epiteliale (come il carcinoma del colon-retto e il carcinoma del pancreas) mentre è minimamente espresso nei tessuti adulti normali. Il CEA, tra gli altri come Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) è utilizzato come marcatore diagnostico e prognostico durante i diversi stadi della malattia pancreatica maligna. Da uno studio precedente condotto nel LUMC con questo composto in pazienti con carcinoma pancreatico resecabile (borderline), i ricercatori hanno appreso che l'imaging a fluorescenza nel vicino infrarosso dei tumori pancreatici utilizzando una singola dose fino a 10 mg del fluoroforo mirato anti-CEA SGM-101 è sicuro, ben tollerato, fattibile ed efficace. Risulta in un accumulo specifico di SGM-101 nei tumori primari che esprimono CEA, nelle metastasi peritoneali e epatiche, consentendo l'identificazione e la guida in tempo reale utilizzando l'imaging a fluorescenza intraoperatoria. Inoltre, si prevede che l'espressione di CEA sul tessuto PDAC bersaglio non sia minimamente influenzata dal trattamento neoadiuvante, FOLFIRINOX o una combinazione di gemcitabina con o senza radioterapia, come descritto da studi precedenti. Oltre all'esperienza nei tumori pancreatici, esiste un'ampia esperienza da studi di fase II finalizzati e di fase III in corso in pazienti con carcinoma del colon-retto. Un recente studio su pazienti affetti da cancro del colon-retto ha dimostrato che ulteriori lesioni maligne sono state rilevate e resecate utilizzando l'imaging a fluorescenza NIR in 6 pazienti su 17 (35%). Inoltre, un'espansione di questo studio non ha mostrato eventi avversi correlati a SGM-101 fino a 15 milligrammi in 75 pazienti. Non sono stati riportati trend o cambiamenti clinicamente rilevanti nei segni vitali, negli ECG o nei parametri di laboratorio. Eventuali cambiamenti nei risultati di laboratorio riportati nei momenti di follow-up erano correlati alla procedura chirurgica. I migliori risultati di imaging (in base al rapporto tra tumore e sfondo) sono stati raggiunti con 10 milligrammi iniettati da 3 a 5 giorni prima dell'intervento.

Questo studio valuta la resa dell'imaging NIR-fluorescenza come strumento chirurgico aggiuntivo per la visualizzazione e la valutazione dell'estensione locale e dello stato di resecabilità dei tumori pancreatici localizzati trattati in neoadiuvante, del coinvolgimento linfonodale locale e della potenziale malattia metastatica a distanza utilizzando una singola dose endovenosa di 10 mg SGM-101.

Obiettivo principale: Determinazione delle prestazioni di SGM-101 come tracciante fluorescente per NIR-Fluorescence-guidance (FLI) durante le resezioni chirurgiche del pancreas dopo la terapia neoadiuvante per la valutazione dell'estensione del tumore (locale) e la delineazione del tumore primario, dei linfonodi locali e potenziale malattia metastatica a distanza

Progetto:

Parte A: Questo è uno studio clinico prospettico di coorte monocentrico in pazienti con carcinoma pancreatico trattato in neoadiuvante non resecabile primariamente (resecabile (borderline) e localmente avanzato) sottoposto a resezione chirurgica programmata. Un totale di 20 pazienti saranno arruolati in modo prospettico in questo studio valutando le prestazioni dell'imaging NIR-Fluorescence come ulteriore strumento chirurgico per la visualizzazione e la determinazione dell'estensione locale del tumore primario, del coinvolgimento dei linfonodi e della malattia metastatica epatica e peritoneale occulta nei pazienti che usano una singola dose di 10 mg di SGM-101. La dose selezionata si basa sui risultati preclinici e di fase I/II in pazienti con carcinoma del pancreas e del colon-retto.

Parte B: la parte B è sincrona alla parte A, per confrontare e confrontare i campioni di sangue contenenti TdEV dei pazienti che partecipano alla parte A, questo studio necessita di 20 campioni di sangue di controllo di donatori sani da 30 ml per affrontare i nostri endpoint esplorativi riguardanti i TdEV. Pertanto in questa sperimentazione verrà chiesto a 20 volontari sani di partecipare come donatori di sangue sani anonimi di 30 ml (3 tubi EDTA) di sangue venoso periferico per una singola visita per donare sangue da donatore sano. I campioni di controllo saranno utilizzati anonimi e non ci sono ulteriori follow-up o ulteriori attività relative allo studio.

Farmaco sperimentale: il medicinale sperimentale (IMP) utilizzato nella parte A è il coniugato iniettabile SGM-101 composto da un anticorpo monoclonale chimerico specifico del CEA, legato a un fluorocromo. SGM-101 è prodotto in conformità con le Buone Pratiche di Fabbricazione (GMP). È una soluzione iniettabile sterile fornita in un flaconcino di vetro ambrato da 4 mL (5 mg/mL; 2,3 mL/flaconcino). Una dose di 10 mg di SGM-101 verrà somministrata per via endovenosa nell'arco di 30 minuti da 3 a 5 (±4) giorni prima dell'intervento.

Sistema di imaging: il dispositivo medico sperimentale (IMD) utilizzato nella parte A è il sistema di imaging che verrà utilizzato nello studio è un sistema di telecamere NIRF dedicato di Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) Quest Spectrum 2/3.0 Piattaforma, ottimizzata per misurazioni nello spettro NIR 700-800 nm. Per questo dispositivo esiste un'ampia esperienza di gestione per gli utenti finali presso il LUMC, acquisita da attività di ricerca e standard di cura con imaging NIRF intraoperatorio.