Candonilimab in combinazione con LM-302 per Claudin 18.2 carcinoma delle vie biliari avanzato positivo dopo il fallimento della chemioterapia standard e dell'anticorpo PD1/PD-L1

Criterio di inclusione:

1. BTC avanzato che non è resecabile o metastatico o recidivato dopo l'intervento chirurgico, confermato istologicamente e vengono forniti campioni di tessuto sufficienti per PD-L1, CTLA-4, Claudin18.2 immunoistochimica e sequenziamento degli esoni. Claudio18.2 l'espressione non è richiesta nella prima fase. Nella seconda fase, Claudin18.2-positivo i pazienti dovevano essere arruolati (espressione immunoistochimica ≥40% di Claudin18.2 è stato considerato positivo, <40% è stato considerato negativo e due patologi indipendenti hanno espresso il giudizio. In caso di discrepanza, il terzo patologo è stato invitato a formulare il giudizio insieme).
2. Fallimento della chemioterapia standard (gemcitabina o platino o fluorouracile) e PD1/PD-L1 per BTC avanzato a causa di progressione della malattia o tossicità;
3. lesioni misurabili;
4. Per i pazienti con una precedente storia di chemioembolizzazione epatica, ablazione/intervento con radiofrequenza o radioterapia, devono essere presenti lesioni misurabili al di fuori dell'area di chemioembolizzazione o radioterapia o lesioni misurabili in progressione nel sito di chemioembolizzazione o radioterapia;
5. stato fisico ECOG ≤ 2;
6. Aspettativa di vita > 3 mesi;
7. Funzionalità renale adeguata: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2;
8. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina ≤ 1,5 × ULN e alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN;
9. Adeguata riserva di midollo osseo: valore assoluto di neutrofili (ANC) > 1500/mcl, piastrine (Plts) > 75.000/mcl, emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl;
10. Tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale attivata (PT/PTT) <1,5 × ULN;
11. Età ≥18 anni, maschio o femmina;
12. I partecipanti con una storia precedente o un'infezione persistente da virus dell'epatite C (HCV) potranno partecipare allo studio. I partecipanti che ricevono terapia antivirale devono completare il trattamento almeno 1 mese prima dell'inizio dell'intervento dello studio. Per i soggetti con HCV che non hanno ricevuto o non hanno completato la terapia antivirale, il trattamento deve essere iniziato solo dopo che la funzionalità epatica è rimasta stabile per almeno 3 mesi durante l'intervento dello studio.

13. I soggetti controllati dall'epatite B possono partecipare allo studio purché soddisfino i seguenti criteri:

    I soggetti con infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo e/o HBV DNA rilevabile) devono avere una carica virale HBV inferiore a 2000 UI/ml prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio o una riduzione di 10 volte della carica virale dell'HBV con la terapia antivirale. I soggetti trattati con HBV attivo con una carica virale inferiore a 2000 UI/ml dovrebbero ricevere una terapia antivirale durante l'intero intervento dello studio.

14. I soggetti che sono clinicamente guariti dall'infezione da HBV (definita come HBsAg negativi e anti-HBC positivi) e la cui carica virale HBV non è rilevabile allo screening dovrebbero sottoporsi a un controllo della carica virale HBV ogni 8 settimane e dovrebbero essere trattati per HBV se la carica virale supera 2000 UI/ml. La terapia antivirale dopo il completamento dell'intervento in studio deve seguire le linee guida locali.

Criteri di esclusione:

• 1) Trattamento precedente con anticorpo monoclonale inibitore del checkpoint CTLA-4, mirato a Claudin18.2; 2) Chirurgia maggiore o radioterapia o intervento o ablazione entro 4 settimane prima dell'arruolamento; 3) Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta; 4) Insufficienza cardiaca congestizia o malattia coronarica sintomatica entro 3 mesi prima dell'arruolamento; 5) Accidente cerebrovascolare avvenuto negli ultimi 6 mesi; 6) Sanguinamento clinicamente significativo, evento emorragico o malattia tromboembolica entro 6 mesi; 7) Anamnesi di perforazione intestinale; 8) Avere una storia di polmonite (non infettiva) che richiede un trattamento con steroidi o attualmente soffre di polmonite; 9) Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); 10) Una storia di funzionalità polmonare gravemente compromessa o malattia polmonare interstiziale; 11) Negli ultimi 5 anni sono stati diagnosticati tumori maligni concomitanti (diversi da carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma a cellule transizionali superficiali della vescica e carcinoma cervicale in situ [CIS]) o qualsiasi tumore maligno attualmente attivo; 12) Le prove passate o attuali indicano qualsiasi condizione, trattamento o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto durante lo studio o lo sperimentatore determina che la partecipazione allo studio non è nel migliore interesse del soggetto.