Uno studio su Avutometinib e Defactinib nelle persone con cancro alla tiroide

Criterio di inclusione:

La coorte A arruolerà pazienti RAIR, R/M DTC con malattia guidata dal dimero RAF.

La coorte B arruolerà pazienti ATC con malattia guidata dal dimero RAF.

• Solo coorte A: i pazienti devono avere cancro differenziato della tiroide di origine follicolare confermato patologicamente o citologicamente (incluso carcinoma papillare della tiroide, carcinoma follicolare della tiroide, carcinomi a cellule staminali, carcinoma della tiroide scarsamente differenziato e rispettive varianti).
• Solo coorte B: i pazienti devono avere un carcinoma anaplastico della tiroide.
• Conferma in un laboratorio certificato CLIA che uno dei tumori tiroidei del paziente (tumore primario, tumore ricorrente o metastasi) possiede una delle seguenti alterazioni genetiche: mutazione RAS, mutazione NF1, riarrangiamento RET, riarrangiamento NTRK, riarrangiamento ALK, Classe 2 o 3 Alterazioni BRAF (mutazioni o riarrangiamenti non V600E/K).
• Solo coorte A: evidenza di malattia progressiva (ad es. presenza di lesioni nuove o in crescita all'imaging radiologico e/o sintomi nuovi o in peggioramento correlati al tumore) entro 14 mesi dall'arruolamento nello studio.
• Solo coorte A: i pazienti devono avere una malattia ricorrente o metastatica non suscettibile di intervento chirurgico o radioterapia curativa.
• Saranno idonei i pazienti con un numero qualsiasi di terapie precedenti.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.

• Solo per la coorte A: i pazienti non devono aver ricevuto un trattamento recente per il cancro della tiroide definito come:

  • Non è consentita alcuna terapia precedente con radioiodio <6 mesi prima dell'inizio della terapia con questo protocollo. Uno studio diagnostico che utilizza <10 mCi di radioiodio non è considerato terapia con radioiodio
  • Nessuna radioterapia a fasci esterni <4 settimane prima dell'inizio della terapia con questo protocollo.
  • Non è consentita alcuna chemioterapia o terapia mirata (ad esempio, inibitore della tirosina chinasi) <4 settimane prima dell'inizio della terapia con questo protocollo

• Solo per la coorte A: i pazienti devono avere una malattia refrattaria al radioiodio, definita come una delle seguenti:

  • Dose totale di radioiodio nel corso della vita > 600 mCi
  • Un tumore che non è avido di radioiodio su una scansione diagnostica con radioiodio eseguita
  • Una lesione metastatica avida di radioiodio che è progredita nonostante il trattamento con radioiodio somministrato 6 mesi o più prima dell'ingresso nello studio. Non ci sono limiti di dimensione per le lesioni indice utilizzate per soddisfare questo criterio di inclusione
  • La presenza di almeno una lesione avida di fluorodeossiglucosio (FDG).
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere le pillole somministrate per via orale senza alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Adeguato recupero dalle tossicità correlate a trattamenti precedenti almeno al Grado 1 secondo CTCAE v 5.0. Le eccezioni includono l'alopecia e la neuropatia periferica di grado ≤ 2.
• I pazienti devono avere tessuto del tumore primario o metastasi disponibile per studi correlati. È accettabile un blocco di paraffina o almeno 20 vetrini non colorati (l'ideale sarebbe 30 vetrini non colorati). (Se sono disponibili meno di venti vetrini non colorati e non è disponibile un blocco di paraffina, il paziente può partecipare a discrezione dello sperimentatore).
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a due biopsie di ricerca di (a) lesioni maligne. Il tessuto tumorale ottenuto prima del consenso allo studio o al trattamento come parte dello standard di cura può anche essere inviato al posto dell'esecuzione della prima biopsia pre-trattamento se il ricercatore principale lo ritiene di quantità/qualità/tempestività sufficienti. I pazienti possono anche essere esentati dalla biopsia se 1) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che nessun tumore sia accessibile per la biopsia, 2) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che la biopsia comporti un rischio troppo grande per il paziente (incluso se l'esecuzione della biopsia comporterà un ritardo inaccettabile nella terapia), o 3) il paziente non può essere rimosso in sicurezza dalla terapia anticoagulante (se la terapia anticoagulante deve essere temporaneamente sospesa per la procedura di biopsia). Se l'unico tumore accessibile per la biopsia è anche l'unica lesione che può essere utilizzata per la valutazione della risposta RECIST v1.1, il paziente può essere esentato dalla biopsia. Se lo sperimentatore ritiene che una seconda biopsia di ricerca sia ad alto rischio dopo che un paziente ha completato la prima biopsia di ricerca, il paziente può essere esentato dalla seconda biopsia. Le biopsie di lesioni che si trovano in prossimità di strutture neurovascolari vitali che possono essere considerate procedure ad alto rischio non verranno sottoposte a biopsia.
• Intervallo QTc basale < 460 ms per le donne e ≤ 450 ms per gli uomini utilizzando la formula di correzione QT di Frederica. NOTA: questo criterio non si applica ai pazienti con blocco di branca destro o sinistro.
• Funzione cardiaca adeguata con frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA).

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrofili ≥ 1000/μL
  • Piastrine ≥ 100 x10^3 /μL
  • Emoglobina > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (di < 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (eccetto i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dl)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 e tempo parziale di tromboplastina (PTT) < 1,5 x ULN in assenza di anticoagulazione o livelli terapeutici in presenza di anticoagulazione.
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL (451 μmole/L)
  • Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault di seguito)
  • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi o altri interventi locali. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell'intervento chirurgico prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 2 settimane prima della prima dose della terapia in studio , e sono neurologicamente stabili, senza evidenza di progressione temporanea. I pazienti con nuove metastasi asintomatiche al sistema nervoso centrale rilevate durante il periodo di screening devono ricevere radioterapia e/o intervento chirurgico per le metastasi al sistema nervoso centrale. Dopo il trattamento, questi pazienti potrebbero essere idonei se tutti gli altri criteri vengono soddisfatti.
• Terapia precedente con un inibitore di MEK 1/2 o un inibitore che prende di mira le alterazioni BRAF di Classe II/Classe III o un inibitore di FAK (ad eccezione dei pazienti che hanno ricevuto queste terapie per un periodo di tempo definito per migliorare l'attività del radioiodio).
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose della terapia in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare), intervento chirurgico minore entro 2 settimane o radioterapia palliativa entro 1 settimana dalla prima dose del farmaco in studio.
• Trattamento con warfarin. I pazienti in terapia con warfarin per trombosi venosa profonda/embolia polmonare dovrebbero essere convertiti all'eparina a basso peso molecolare (LMWH) o agli anticoagulanti orali diretti (DOAC).
• Uso concomitante di forti inibitori e induttori del CYP3A4 (vedere Appendice 1 nel Paragrafo 18). I pazienti devono astenersi dal consumo di pompelmo, succo di pompelmo ed erba di San Giovanni e di altri farmaci (con o senza prescrizione medica), integratori, rimedi erboristici o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 durante il trattamento.
• Uso concomitante di potenti inibitori o induttori del CYP2C9. Per ulteriori indicazioni consultare https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Uso concomitante di potenti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp). Per ulteriori indicazioni vedere https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Pazienti con storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti alla RVO, inclusa ipertensione non controllata, diabete non controllato.
• Pazienti con anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, come una pressione intraoculare > 21 mmHg
• Solo coorte A: tumori cerebrali metastatici o leptomeningei sintomatici (sono ammessi tumori cerebrali metastatici o leptomeningei asintomatici o trattati).
• Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica >140 mmHg e/o diastolica >90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva.
• Pazienti con infezione attiva da epatite B (antigene di superficie dell'HBV positivo).
• Il soggetto è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o al virus dell'epatite C attivo (HCV). Non è richiesto il test per l'HIV o l'epatite C prima di iniziare il trattamento con il farmaco in studio. Se un paziente ha una storia nota di HCV trattato, è necessaria la carica virale per confermare l'eliminazione dell'infezione.
• Infezione nota da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 SARS-Cov2 (sintomi clinici) ≤28 giorni prima della prima dose della terapia in studio.
• Storia di rabdomiolisi.
• Concomitante insufficienza cardiaca congestizia, storia pregressa di malattia cardiaca di classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave malattia polmonare ostruttiva.
• Soggetti con incapacità di deglutire farmaci per via orale o con ridotto assorbimento gastrointestinale a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva
• Qualsiasi altra condizione medica (ad esempio cardiaca, gastrointestinale, polmonare, psichiatrica, neurologica, genetica, ecc.) che secondo l'opinione dello sperimentatore esporrebbe il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti con ipersensibilità al mannitolo, al magnesio stearato e ai gusci HPMC (idrossipropilmetilcellulosa).