Amministrazione di massa dei vaccini e dei farmaci, Bangladesh (MVDA)

Comparatore attivo: MDA + vaccino

I partecipanti ai villaggi MVDA riceveranno R21/Matrix M a M0, M1, M2 e un booster M12 più DHA/piperachina e un SLD-PQ a M0, M1 e M2

Droga: DHA/piperachina e un SLD-PQ

I partecipanti ai bracci 1 e 2 riceveranno tre cicli di farmaci antimalarici, ciascun ciclo a partire dal giorno della vaccinazione (giorno 0) nei mesi di studio 0, 1 e 2. Ciascun ciclo consiste di tre dosi giornaliere di diidroartemisinina/piperachina co-formulata nei giorni 0, 1 e 2 (ovvero il giorno della vaccinazione e ogni giorno per i 2 giorni successivi). La dose del farmaco si basa sul peso del partecipante alla prima visita (M0D0). Le compresse di diidroartemisinina/piperachina (Shanghai Fosun Pharmaceutical Co., Ltd.) per partecipanti adulti contengono ciascuna 40 mg di diidroartemisinina e 320 mg di piperachina con un intervallo di dose terapeutica compreso tra 2-10 mg/kg/giorno diidroartemisinina e 16-26 mg/kg/dose piperachina. Inoltre, ciascun partecipante riceverà una singola primachina a basso dosaggio il giorno della vaccinazione (giorno 0; Tabella 4). Verrà somministrata una singola primachina a basso dosaggio di circa 0,25 mg/kg (Organizzazione farmaceutica del governo tailandese). I bambini di peso inferiore a 10 kg non ricevono PQ.

Biologico: Studia il vaccino R21/Matrix-M™

La miscelazione prima della strategia di somministrazione comporterà il prelievo di 0,5 ml di antigene da una fiala di vaccino contro la malaria R21 e l'aggiunta dello stesso alla fiala Matrix-M1. Prelevare 0,5 mL di antigene R21 da un'altra fiala di vaccino R21 contro la malaria e aggiungerli alla stessa fiala Matrix-M1. Il volume totale nel flaconcino Matrix-M1 sarà 1,5 ml. Dopo l'aggiunta, il contenuto verrà miscelato delicatamente e 0,75 ml della miscela verranno prelevati e somministrati ai partecipanti. Ciascuna dose da 0,75 ml (dopo la miscelazione di R21 con Matrix-M1) conterrà 10 µg di R21 e 50 µg per i partecipanti di età pari o superiore a 14 anni. Nei bambini fino a 14 anni verrà utilizzata una dose di 5 μg.

Comparatore attivo: Solo MDA

I partecipanti ai villaggi esclusivamente MDA riceveranno DHA/piperachina e un SLD-PQ a M0, M1 e M2

Droga: DHA/piperachina e un SLD-PQ

I partecipanti ai bracci 1 e 2 riceveranno tre cicli di farmaci antimalarici, ciascun ciclo a partire dal giorno della vaccinazione (giorno 0) nei mesi di studio 0, 1 e 2. Ciascun ciclo consiste di tre dosi giornaliere di diidroartemisinina/piperachina co-formulata nei giorni 0, 1 e 2 (ovvero il giorno della vaccinazione e ogni giorno per i 2 giorni successivi). La dose del farmaco si basa sul peso del partecipante alla prima visita (M0D0). Le compresse di diidroartemisinina/piperachina (Shanghai Fosun Pharmaceutical Co., Ltd.) per partecipanti adulti contengono ciascuna 40 mg di diidroartemisinina e 320 mg di piperachina con un intervallo di dose terapeutica compreso tra 2-10 mg/kg/giorno diidroartemisinina e 16-26 mg/kg/dose piperachina. Inoltre, ciascun partecipante riceverà una singola primachina a basso dosaggio il giorno della vaccinazione (giorno 0; Tabella 4). Verrà somministrata una singola primachina a basso dosaggio di circa 0,25 mg/kg (Organizzazione farmaceutica del governo tailandese). I bambini di peso inferiore a 10 kg non ricevono PQ.

Comparatore attivo: Solo vaccino

I partecipanti ai villaggi solo vaccinati riceveranno R21/Matrix M a M0, M1, M2 e un richiamo M12

Biologico: Studia il vaccino R21/Matrix-M™

La miscelazione prima della strategia di somministrazione comporterà il prelievo di 0,5 ml di antigene da una fiala di vaccino contro la malaria R21 e l'aggiunta dello stesso alla fiala Matrix-M1. Prelevare 0,5 mL di antigene R21 da un'altra fiala di vaccino R21 contro la malaria e aggiungerli alla stessa fiala Matrix-M1. Il volume totale nel flaconcino Matrix-M1 sarà 1,5 ml. Dopo l'aggiunta, il contenuto verrà miscelato delicatamente e 0,75 ml della miscela verranno prelevati e somministrati ai partecipanti. Ciascuna dose da 0,75 ml (dopo la miscelazione di R21 con Matrix-M1) conterrà 10 µg di R21 e 50 µg per i partecipanti di età pari o superiore a 14 anni. Nei bambini fino a 14 anni verrà utilizzata una dose di 5 μg.

Nessun intervento: Controllo

I partecipanti al controllo riceveranno MVDA alla fine del 24° mese, presupponendo che MVDA sia ritenuto sicuro ed efficace. Nel periodo da M0 a M24, i villaggi di confronto riceveranno lo standard di cura secondo le linee guida nazionali per il trattamento della malaria.

Incidenza della malaria da Falciparum per gruppi di studio

L'incidenza della malaria da falciparum sarà determinata dal numero di casi clinici di malaria da falciparum confermati mediante test diagnostico rapido (RDT) o microscopia per determinare l'efficacia protettiva complessiva contro la malaria da falciparum clinica tra i gruppi di studio.

Gli investigatori cercheranno la presenza di temperatura ascellare ≥ 37,5°C E RDT o microscopia positiva per P. falciparum come definizione di caso primario di malaria clinica da falciparum.

Prevalenza della malaria da Falciparum per gruppi di studio

La prevalenza della malaria da Falciparum sarà determinata dal numero di falciparum positivi confermati dal metodo di rilevamento della malaria con macchie di sangue essiccato (DBS) reazione a catena della polimerasi (PCR) durante indagini trasversali per determinare l'efficacia protettiva complessiva contro P. falciparum subclinico tra i gruppi di studio.

• Gli investigatori raccoglieranno macchie di sangue essiccato per rilevare la malaria durante le indagini trasversali sui partecipanti sani.
• Coloro che hanno una temperatura ascellare ≥ 37,5°C E la RDT o la microscopia positiva per P. falciparum riceveranno il trattamento secondo le linee guida nazionali sul trattamento.

Percentuale complessiva di positività alla malaria da falciparum per gruppi di studio

La percentuale di positività alla malaria da falciparum sarà determinata dal numero di positivi al falciparum rilevati mediante PCR, RDT o microscopia per determinare l'efficacia protettiva complessiva contro la malaria da falciparum clinica e subclinica tra i gruppi di studio. Macchie di sangue essiccato per rilevare la malaria mediante PCR verranno raccolte al basale e ogni sei mesi fino a due anni. I dati clinici sulla malaria rilevati mediante test diagnostico rapido o microscopia saranno raccolti per due anni dopo l'intervento.

• Gli investigatori cercheranno la presenza di temperatura ascellare ≥ 37,5°C E RDT o microscopia positiva per P. falciparum come definizione di caso primario di malaria clinica.
• Gli investigatori raccoglieranno macchie di sangue essiccato per rilevare la malaria durante le indagini trasversali sui partecipanti sani.

L’incidenza dei decessi legati alla malaria da falciparum tra i gruppi di studio

Il numero di decessi correlati alla malaria da falciparum (confermati da RDT o microscopia) sarà registrato per due anni successivi all'intervento. Verrà confrontato il tasso di mortalità tra i gruppi di studio

L’incidenza della malattia malarica grave tra i gruppi di studio

Il numero di malattie gravi di malaria (secondo i criteri dell'OMS) sarà registrato per due anni dopo l'intervento e l'incidenza sarà confrontata tra i gruppi di studio.

Definizione del caso primario di malaria grave:

• Presenza di P. falciparum (RDT positivo o positivo al microscopio); E uno o più dei seguenti criteri di gravità della malattia:
• Prostrazione
• Problema respiratorio
• Punteggio del coma di Blantyre ≤ 3
• Convulsioni: 2 o più
• Ipoglicemia < 2,2 mmol/L
• Acidosi BE ≤-8,0 mmol/L
• Lattato ≥ 5,0 mmol/L
• Anemia < 5,0 g/dl
• Danno renale acuto
• Edema polmonare
• Sanguinamento significativo
• Shock (pressione sistolica <70 mm Hg); E Senza nessuno dei seguenti criteri di comorbilità
• Polmonite (confermata dai raggi X)
• Meningite (confermata dall'esame del liquido cerebrospinale)
• Sepsi (con coltura ematica positiva)
• Gastroenterite con disidratazione

L’incidenza dell’anemia grave tra i gruppi di studio

Il numero di casi di anemia grave sarà registrato per due anni dopo gli interventi tra tutti i partecipanti e le proporzioni saranno confrontate tra i gruppi di studio Anemia grave dovuta a malaria grave secondo i criteri dell'OMS

• Anemia < 5,0 g/dl
• Richiede trasfusione di sangue secondo le linee guida nazionali

Incidenza della malaria Vivax per gruppi di studio

L'incidenza della malaria Vivax sarà determinata dal numero di casi clinici di malaria Vivax confermati mediante RDT o microscopia per determinare l'efficacia protettiva complessiva contro la malaria clinica Vivax tra i gruppi di studio.

Gli investigatori cercheranno la presenza di temperatura ascellare ≥ 37,5°C E RDT o microscopia positiva per P.vivax come definizione di caso primario di malaria clinica vivax.

Prevalenza della malaria Vivax per gruppi di studio

La prevalenza della malaria Vivax sarà determinata dal numero di vivax positivi confermati dal metodo di rilevamento della malaria PCR con macchie di sangue essiccato durante indagini trasversali per determinare l'efficacia protettiva complessiva contro P. vivax subclinico tra i gruppi di studio.

• Gli investigatori raccoglieranno macchie di sangue essiccato per rilevare la malaria durante le indagini trasversali sui partecipanti sani.
• Coloro che hanno una temperatura ascellare ≥ 37,5°C E l'RDT o la microscopia positiva per P. vivax riceveranno il trattamento secondo le linee guida nazionali sul trattamento.

Percentuale complessiva di positività alla malaria vivax per gruppi di studio

La percentuale di positività alla malaria vivax sarà determinata dal numero di positivi vivax rilevati mediante PCR, RDT o microscopia per determinare l'efficacia protettiva complessiva contro la malaria vivax clinica e subclinica tra i gruppi di studio. Macchie di sangue essiccato per rilevare la malaria mediante PCR verranno raccolte al basale e ogni sei mesi fino a due anni. I dati clinici sulla malaria rilevati mediante test diagnostico rapido o microscopia saranno raccolti per due anni dopo l'intervento.

• Gli investigatori cercheranno la presenza di temperatura ascellare ≥ 37,5°C E RDT o microscopia positiva per P. vivax come definizione di caso primario di malaria clinica.
• Gli investigatori raccoglieranno macchie di sangue essiccato per rilevare la malaria durante le indagini trasversali sui partecipanti sani.

L'incidenza degli eventi avversi

Il numero di eventi sarà valutato e classificato secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 tra tutti i partecipanti e confrontato tra i gruppi di studio per determinare la sicurezza e la reattogenicità

• Comparsa di segni e sintomi di reattogenicità locale e/o sistemica sollecitati per 7 giorni successivi all'intervento ((a) R21 adiuvato con Matrix-M b) somministrazione di massa di farmaci con DHA/piperachina più SLDPQ c) vaccino e MDA combinati)
• Occorrenza di eventi avversi non richiesti per 28 giorni successivi all'intervento
• Occorrenza di eventi avversi gravi per la durata dello studio

La concentrazione di anticorpi contro Plasmodium falciparum circumsporozoite (anticorpo IgG totale anti-NANP) nel sottogruppo di partecipanti selezionati casualmente dal gruppo vaccinato e dal gruppo senza intervento.

• Confronto dell'immunogenicità (risposte anticorpali al CSP) nel gruppo vaccinato R21/MM con quelli nel a) gruppo combinato vaccino più MDA b) gruppo di controllo (somministrazione di massa del farmaco con DHA/piperachina più SLDPQ)
• ELISA per quantificare gli anticorpi contro i componenti del vaccino (regioni dell'antigene CS inclusa la regione ripetuta NANP e altri elementi della proteina nonché anti HB)

Prevalenza di marcatori molecolari per P. falciparum resistente ai farmaci

La presenza (numero) di marcatori molecolari per P. falciparum resistente ai farmaci come le mutazioni Kelch 13, plaspepsina 2 e mdr1 sarà misurata da campioni DBS per tutti i casi positivi a falciparum per determinare la prevalenza tra i partecipanti al test in ciascun gruppo di studio.

L'accettabilità dell'intervento sarà valutata dalla copertura (il numero di residenti che partecipano agli interventi) riportata come percentuale della popolazione target che partecipa all'intervento.

L'accettabilità dell'intervento sarà valutata mediante metodi misti di scienze sociali, interviste in profondità e discussioni di focus group.

L'incidenza della malaria clinica da falciparum confermata da RDT o al microscopio tra i partecipanti vaccinati e trattati con farmaci rispetto ai partecipanti non vaccinati e senza farmaci che vivono in villaggi con standard di cura.

Determinare l'efficacia protettiva diretta dell'intervento combinato MVDA contro l'infezione da malaria da falciparum. Verranno raccolti e misurati i dati sull'infezione da malaria da falciparum confermata mediante RDT o microscopia.

L'incidenza della malaria clinica da falciparum confermata mediante RDT o microscopia tra i partecipanti vaccinati rispetto ai partecipanti non vaccinati che vivono in villaggi standard di cura.

Determinare l'efficacia protettiva diretta della sola vaccinazione contro l'infezione da malaria da falciparum. Verranno raccolti dati sull'infezione da malaria da falciparum confermata mediante RDT o microscopia per misurare l'incidenza.

L'incidenza della malaria clinica da falciparum confermata da RDT o microscopia tra i partecipanti a cui è stato somministrato il farmaco rispetto a nessun partecipante che vive in villaggi con standard di cura.

Determinare l'efficacia protettiva diretta della sola somministrazione di farmaci di massa contro l'infezione da malaria da falciparum. Verranno raccolti dati sull'infezione da malaria da falciparum confermata mediante RDT o microscopia per misurare l'incidenza.

L’incidenza della malaria clinica da falciparum confermata mediante RDT o microscopia tra le persone non vaccinate e a cui non sono stati somministrati farmaci che vivono in cluster di intervento rispetto alle persone non vaccinate e a cui non sono stati somministrati farmaci che vivono in villaggi con standard di cura.

Per determinare l'efficacia protettiva indiretta dell'intervento combinato MVDA osservato contro l'infezione da malaria da falciparum. Verranno raccolti e misurati i dati sull'infezione da malaria da falciparum confermata mediante RDT o microscopia.

L’incidenza della malaria clinica da falciparum confermata da RDT o al microscopio tra le persone non vaccinate che vivono in cluster di intervento rispetto alle persone non vaccinate che vivono in villaggi con standard di cura.

Determinare l'efficacia protettiva indiretta della sola vaccinazione osservata contro l'infezione da malaria da falciparum. Verranno raccolti e misurati i dati sull'infezione da malaria da falciparum confermata mediante RDT o microscopia.

L’incidenza della malaria clinica da falciparum confermata mediante RDT o microscopia tra le persone a cui non sono stati somministrati farmaci che vivono in cluster di intervento rispetto alle persone a cui non sono stati somministrati farmaci che vivono in villaggi con standard di cura.

Per determinare l'efficacia protettiva indiretta della sola somministrazione di farmaci di massa osservata contro l'infezione da malaria da falciparum. Verranno raccolti e misurati i dati sull'infezione da malaria da falciparum confermata mediante RDT o microscopia.