L'effetto dei probiotici aggiunti alla dieta della madre sui bambini prematuri

La nascita pretermine è la nascita che avviene prima del completamento della 37a settimana di gravidanza. Colpisce circa il 10% delle gravidanze ed è una delle principali cause di morbilità e mortalità perinatale. I neonati prematuri sono ad alto rischio di enterocolite necrotizzante (NEC), sepsi, morte e deterioramento cognitivo e dello sviluppo neurologico permanente.

La malattia acquisita più importante del tratto gastrointestinale nei neonati prematuri è la NEC, che è caratterizzata da necrosi intestinale di varia profondità e localizzazione e colpisce più comunemente l'ileo terminale e il colon prossimale. La NEC è una malattia devastante con eziologia multifattoriale che comporta un grande onere in termini di mortalità, morbilità e costi per la società. Si riscontra con una frequenza del 3-15% nelle unità di terapia intensiva neonatale e oltre il 90% dei bambini colpiti sono neonati pretermine di età inferiore alle 32 settimane di gestazione. Secondo i dati dell'Associazione Turca di Neonatologia, l'incidenza nei bambini con peso alla nascita molto basso (VLBW) è del 9,1%. Sebbene la sua eziologia e patogenesi non siano completamente comprese, si tratta di una condizione caratterizzata da necrosi ischemica della mucosa intestinale correlata all'infiammazione. Nonostante la diagnosi precoce e il trattamento aggressivo, provoca una mortalità del 15-30% ed è un'importante causa di morbilità a lungo termine, soprattutto nei bambini VLBW. Il processo infiammatorio avviato nell’intestino altamente immunoreattivo nella NEC prolunga gli effetti della malattia a livello sistemico, colpendo organi distanti come il cervello e esponendo i neonati affetti a un rischio significativamente maggiore di ritardi dello sviluppo neurologico. Un'ipotesi suggerisce che il principale fattore eziologico della NEC sia la colonizzazione dell'intestino neonatale con un microbiota anormale, in particolare che la NEC si verifica tipicamente 8-10 giorni dopo la nascita quando i batteri anaerobici iniziano a colonizzare l'intestino. Negli studi che hanno esaminato l’efficacia dell’integrazione probiotica nella prevenzione della NEC (Livello di evidenza 1+, Livello di Raccomandazione B/C), è stata osservata una riduzione significativa della mortalità complessiva. concluso La sepsi neonatale è una sindrome clinica in cui sono presenti segni e sintomi sistemici di infezione nel primo mese di vita e nelle emocolture viene prodotto un agente specifico. Nonostante gli sviluppi nel campo della neonatologia, rappresenta ancora un’importante causa di morbilità e mortalità. L'incidenza della sepsi neonatale varia tra 1 e 8,1 per 1000 nati vivi, sebbene sia inferiore nei paesi sviluppati. Nel nostro Paese, l'incidenza della sepsi a esordio tardivo è stata segnalata tra il 6,4 e il 14,1% e la mortalità tra lo 0 e il 75%. L’incidenza della sepsi è da 3 a 10 volte maggiore nei neonati prematuri rispetto a quelli a termine. Disturbi nello stabilimento del normale microbiota intestinale e dei microbi commensali che colonizzano il tratto digestivo possono aumentare il rischio di sepsi attraverso la rottura della barriera mucosa con conseguente traslocazione del contenuto luminale. Sebbene sia nota la correlazione tra alterazioni del microbiota intestinale e LOS, sono necessari ulteriori studi basati sul microbiota per un intervento precoce volto a prevenire la LOS nei neonati ad alto rischio.

Il microbiota intestinale del bambino è una comunità altamente dinamica che si forma gradualmente e continuamente nei primi giorni di vita. La colonizzazione del microbioma infantile inizia alla nascita, quando i bambini possono acquisire molti tipi diversi di batteri dall'ambiente, dalla vagina, dalla pelle e dall'intestino della madre. La risposta immatura dell’intestino e i cambiamenti nel microbiota intestinale o il modello di colonizzazione anormale nei neonati prematuri predispongono l’intestino dei neonati all’infiammazione e a una serie di risposte citochiniche pro-infiammatorie e contro-infiammatorie. La traslocazione microbica o l’aumento della permeabilità ai componenti microbici possono quindi avviare la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), LOS, NEC e insufficienza multiorgano. I microbi intestinali nativi sono un’importante fonte di segnali di maturazione per il sistema immunitario in via di sviluppo del bambino. Promuovere lo sviluppo di un microbiota sano nei neonati pretermine è importante per prevenire NEC e LOS, ma la questione chiave è se la colonizzazione naturale e la successione del microbiota siano possibili in questi neonati.

I probiotici sono definiti come microrganismi vivi che apportano benefici all’ospite e vengono spesso somministrati per via enterale per colonizzare il tratto gastrointestinale. I neonati pretermine sono a rischio di alterazioni del normale microbioma protettivo a causa dell’aumento dei tassi di parto cesareo, dell’esposizione agli antibiotici, dell’esposizione ad agenti patogeni acquisiti in ospedale, della mancanza di contatto della pelle con la flora materna, nonché di condizioni che precludono l’esposizione al latte materno. Le modifiche del microbioma neonatale possono avere effetti a lungo termine sulla salute che possono durare fino all’età adulta. I probiotici vengono utilizzati per vari scopi, tra cui la prevenzione della NEC e della LOS nei neonati e nei bambini, la riduzione del rischio di malattie infettive e atopiche e la durata del trattamento.

Molteplici revisioni sistematiche, meta-analisi e meta-analisi di rete che esaminano i risultati di studi randomizzati e controllati che hanno coinvolto più di 10.000 neonati prematuri hanno mostrato riduzioni significative di NEC e morte con l'integrazione di probiotici. Quando si esamina la letteratura, ci sono molti studi che esaminano l’integrazione profilattica di probiotici. Tuttavia, questi studi sono stati condotti somministrando probiotici direttamente ai bambini. Sebbene la supplementazione probiotica profilattica di routine nei neonati pretermine sia controversa, la sicurezza degli integratori probiotici è una questione importante che dovrebbe essere sottolineata. Sebbene esistano studi che riportano sepsi neonatale da lattobacilli, si raccomanda cautela prima di utilizzare i probiotici per la profilassi in pazienti immunocompromessi come i prematuri.

Sebbene esistano numerosi studi e meta-analisi sull’uso dei probiotici nei neonati prematuri, sulla purezza e sul numero di organismi vivi nei prodotti utilizzati, sulle segnalazioni di sepsi probiotica e di prodotti probiotici contaminati e sulla mancanza di prove riguardanti il ​​ceppo probiotico ottimale e dose, nonché le differenze metodologiche in questi studi. e le carenze hanno generato controversie e hanno indotto molti neonatologi a evitare la somministrazione di probiotici di routine. In molti paesi, i prodotti probiotici vengono introdotti sul mercato aggirando il rigore del processo di approvazione di un farmaco in termini di sicurezza, efficacia e standard di produzione e sono generalmente disponibili per l'uso nella categoria degli integratori alimentari. Di conseguenza, i probiotici attualmente disponibili non sono stati sottoposti a fasi di approvazione dei farmaci e non possono essere commercializzati per trattare o prevenire malattie nei neonati pretermine, inclusi NEC e LOS. Se un probiotico deve essere commercializzato come farmaco per il trattamento di una malattia o di un disturbo, deve soddisfare requisiti più rigorosi, tra cui prove di sicurezza, efficacia e approvazione come farmaco per l’uso previsto attraverso studi clinici. Il Rapporto Clinico del 2010 dell’American Academy of Pediatrics, redatto dal Committee on Nutrition, afferma che non ci sono dati sufficienti per raccomandare i probiotici nei neonati con peso alla nascita molto basso e, poiché non tutti i probiotici sono stati studiati, non tutti possono essere generalmente utilizzati. consigliato. Il Comitato Europeo di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica raccomanda cautela nella somministrazione di agenti potenzialmente infettivi ai bambini VLBW a causa della loro immaturità immunologica, ma afferma anche che non ci sono dati sufficienti per concludere che la somministrazione di probiotici ai neonati pretermine sia sicura. Preoccupazioni sulla sicurezza riguardanti la somministrazione diretta di probiotici ai neonati pretermine e prove che dimostrano che i probiotici somministrati ai neonati pretermine riducono la NEC e la mortalità e supportano un microbioma normale. ha aumentato l’interesse per metodi alternativi per la stimolazione sicura. Poiché è noto che la flora materna e i batteri del latte materno vengono trasmessi naturalmente ai feti e ai neonati, un metodo alternativo di esposizione ai probiotici che non si applica direttamente ai neonati prematuri e che quindi elimina il rischio di trasmissione di possibili contaminanti è la somministrazione di probiotici alle madri di neonati pretermine. Il consumo di latte materno contribuisce notevolmente alla colonizzazione dei neonati (Livello di evidenza: 1+, Livello di raccomandazione: A). Gli studi hanno dimostrato che ci sono più di 200 specie batteriche nel latte materno, con predominanza di lattobacilli e bifidobatteri, oltre a stafilococco, streptococco e corinebatteri. Esistono prove che il microbioma intestinale neonatale riflette i batteri presenti nel latte materno e nelle feci materne. Secondo la teoria della via enteromammaria, i batteri si depositano nei condotti del latte materno dal tratto gastrointestinale della madre attraverso il trasporto attivo dal sangue. Si ritiene che le cellule dendritiche nel lume intestinale materno catturino i batteri e li trasportino al seno attraverso il sangue con l'aiuto di cellule mononucleari.

Poiché l’intestino umano si è evoluto per trasportare un microbiota, utilizza questo microbiota per guidare i segnali di sviluppo e varie funzioni. Pertanto, modellare il microbiota attraverso il latte materno può influire sulla salute per tutta la vita. Si ritiene che la ridotta incidenza di NEC e LOS nei neonati pretermine allattati al seno sia strettamente correlata ai cambiamenti nel microbioma. La deossigenazione dell’intestino infantile nel tempo è fondamentale per l’acquisizione di anaerobi difficili (bifidobatteri, batterioidi, clostridi) che sono essenziali per la sana funzione del microbioma. È stato ipotizzato che gli anaerobi facoltativi possano contribuire alla deossigenazione, ma questi organismi sono anche pericolosi per l'ospite. Tuttavia, quanti anaerobi facoltativi sono presenti nell’intestino del neonato, per quanto tempo colonizzano e come si attaccano all’intestino del neonato sono chiaramente regolati dai componenti del latte materno. Pertanto, sembra più ragionevole osservare i risultati somministrando probiotici alle madri. L’esatta modalità d’azione dei probiotici è probabilmente dipendente dal ceppo ed è difficile da valutare a causa della complessità complessiva del microbiota e dell’interazione con il sistema immunitario. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che Lactobacillus e Bifidobacterium proteggono il tratto intestinale riducendo la permeabilità intestinale e migliorando la resistenza epiteliale intestinale. esercita effetti diretti sulla funzione della barriera epiteliale. Nel nostro studio, alle madri del gruppo di intervento verrà somministrato 80 ml di prodotto probiotico contenente il ceppo Actiregularis (5×106 CFU\mL) (lactobacillus bulgaricus, streptococcus thermophilus, lactococcus lactis e bifidobacterium lactis). Sebbene ci sia un numero limitato di studi condotti all’estero su questo argomento, per quanto ne sappiamo, il nostro progetto ha un valore unico in quanto è il primo progetto in cui sono stati valutati i risultati del microbiota fecale nei bambini prematuri somministrando probiotici alle madri sia nei nostri paese e all'estero. Porta.

L'iperbilirubinemia indiretta nei neonati pretermine è un fenomeno comune causato da un'elevata produzione di bilirubina dovuta alla limitata coniugazione. Ritardo nell'inizio dell'alimentazione enterale nei neonati pretermine, ecc. Queste condizioni limitano il flusso intestinale e la colonizzazione batterica, portando ad un aumento della circolazione enteroepatica della bilirubina. È stato dimostrato che l’alimentazione di bambini prematuri con probiotici regola la motilità gastrointestinale e riduce la circolazione enteroepatica. Esistono studi che dimostrano che l’effetto dei probiotici sul decorso dell’iperbilirubinemia è efficace nel ridurre la durata della fototerapia. Un altro valore unico del nostro progetto è che i probiotici verrà dato sostegno alle mamme e verrà valutata la durata della fototerapia nei neonati.

La restrizione della crescita extrauterina alla dimissione è comune nei neonati pretermine ed è associata a tassi di crescita più lenti durante il ricovero, associati a significative carenze caloriche e proteiche e complicanze pretermine. Pertanto, l'ottimizzazione della nutrizione per i neonati pretermine è tra gli obiettivi prioritari. Un altro effetto dell’integrazione probiotica sui neonati pretermine è una significativa diminuzione del tempo necessario per raggiungere la completa alimentazione enterale. Altri benefici includono un aumento di peso maggiore e un tempo ridotto per riacquistare il peso alla nascita, una degenza ospedaliera più breve e meno episodi di intolleranza alimentare, un tempo ridotto per la transizione dall’allattamento orogastrico all’allattamento al seno e un aumento del flusso mesenterico postprandiale. In questo progetto, altri parametri da valutare includono il probiotico somministrato alle madri, l'aumento di peso del bambino, la durata della degenza ospedaliera e il tempo necessario al passaggio all'alimentazione orale.

La formazione sul latte materno e sull'allattamento al seno sarà impartita dal ricercatore che ha ricevuto formazione sulla consulenza sul latte materno e sull'allattamento al seno al fine di garantire che le madri diano solo latte materno per 20 giorni, che è uno dei criteri per raggiungere gli obiettivi di risultato di questo progetto. Il fatto che nell'ambito del progetto venga fornita consulenza sull'allattamento al seno è un altro valore unico del progetto in termini di protezione e miglioramento della salute madre-bambino a causa delle caratteristiche regionali (la provincia con la più alta fertilità e popolazione infantile).

Di conseguenza, con questo progetto, l’incidenza di NEC e LOS nei neonati pretermine dovuti all’uso di probiotici aggiunti alla nutrizione materna, così come l’aumento di peso nei neonati, la durata della fototerapia, il tempo necessario al passaggio alla nutrizione orale e i tempi di ospedalizzazione verranno analizzati. essere valutato. In molti studi, i probiotici sono stati somministrati ai bambini e i risultati sono stati esaminati. Tuttavia, la relazione negativa tra i problemi di sicurezza sopra menzionati e gli attuali benefici dei probiotici porta alla ricerca di una via di somministrazione più sicura per i bambini prematuri. Sebbene esista un numero limitato di studi su questo argomento, il valore unico del nostro progetto è che verrà fornito un supporto probiotico alle madri di bambini prematuri.

Ipotesi di ricerca Esiste una differenza nell'incidenza della NEC tra i gruppi di intervento e di controllo.

C'è una differenza nell'incidenza della LOS tra il gruppo di intervento e quello di controllo.

C'è una differenza tra il gruppo di intervento e quello di controllo in termini di durata della fototerapia.

C'è una differenza tra il gruppo di intervento e quello di controllo in termini di tempo necessario per passare all'alimentazione orale.

Esiste una differenza tra i gruppi di intervento e di controllo in termini di indicatori di crescita (peso e circonferenza della testa) dei bambini.

Esiste una differenza nella durata della degenza ospedaliera tra il gruppo di intervento e quello di controllo.