TDI01 Sospensione nel trattamento della malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD))

Criterio di inclusione:

1. I soggetti partecipano volontariamente a questo studio, firmano il modulo di consenso informato e hanno una buona compliance;
2. I soggetti hanno un'età compresa tra 18 e 75 anni, indipendentemente dal sesso;
3. Nei 7 giorni precedenti la prima dose, il punteggio del performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0-2;
4. Si prevede che i soggetti sopravvivano per più di 6 mesi;
5. I soggetti hanno precedentemente ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
6. I soggetti hanno ricevuto un trattamento sistemico per cGVHD di ≤5 linee ma ≥1 linea in precedenza;

7. Diagnosi di cGVHD da moderata a grave in base ai criteri NIH, definiti come segue:

   cGVHD moderato: coinvolgimento di ≥ 3 organi con punteggi d'organo di 1 punto, o coinvolgimento di ≥ 1 organo (escluso il polmone) con punteggi d'organo di 2 punti, o coinvolgimento del polmone con punteggi d'organo di 1 punto; cGVHD grave: coinvolgimento di ≥ 1 organo (escluso il polmone) con punteggi d'organo di 3 punti o coinvolgimento del polmone con punteggi d'organo di 2 punti o superiori.

8. Diagnosi di cGVHD resistente ai glucocorticoidi/dipendente in base ai criteri NIH, che soddisfa una delle seguenti condizioni:

Soggetti che ricevono ≥ 1 mg/kg di prednisone (o dose equivalente di glucocorticoidi) per almeno 1 settimana ma presentano ancora progressione della malattia (cGVHD resistente ai glucocorticoidi); Soggetti che ricevono ≥ 0,5 mg/kg/giorno o ≥ 1 mg/kg a giorni alterni di prednisone (o dose equivalente di glucocorticoidi) per almeno 4 settimane ma presentano ancora sintomi di malattia persistenti senza miglioramento (cGVHD resistente ai glucocorticoidi); Soggetti che non sono riusciti a ridurre la dose di glucocorticoidi due volte e hanno aumentato il prednisone (o la dose equivalente di glucocorticoidi) a >0,25 mg/kg/giorno (cGVHD glucocorticoide-dipendente).

Criteri di esclusione:

1. La presenza di recidiva della malattia primaria, o aver ricevuto un trattamento per la recidiva della malattia primaria dopo allo-HSCT (trapianto di cellule staminali emopoietiche), o l'eventuale necessità di una rapida sospensione del farmaco immunosoppressore come trattamento di emergenza per la recidiva precoce di tumori maligni; o la presenza di disturbi linfoproliferativi post-trapianto.
2. Pazienti con GVHD acuta e quelli con GVHD cronica sovrapposta.
3. Pazienti che hanno sofferto di altri tumori maligni ad eccezione del tumore trapiantato negli ultimi 3 anni, ad eccezione dei tumori localmente curabili (cioè quelli che sono già stati curati), come il carcinoma basocellulare o il carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma della cervice o della mammella in situ o cancro superficiale della vescica.
4. Incapace di deglutire il farmaco normalmente, o con disfunzione gastrointestinale, o ritenuto dallo sperimentatore potenzialmente in grado di influenzare l'assorbimento del farmaco.
5. La presenza di infezioni attive, comprese infezioni batteriche, fungine, virali (come CMV (citomegalovirus), EBV (virus Epstein-barr), ecc.) o infezioni parassitarie che richiedono un trattamento.
6. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG) > 10 mmol/L).
7. Controllo inadeguato della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg).
8. Storia di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'inizio programmato del trattamento TDI01, o aritmia (CTC AE (evento avverso) di grado 2 o superiore, incluso QTcF ≥ 450 ms (uomini), QTcF ≥ 470 ms (donne)) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2 (classificazione della New York Heart Association (NYHA)).
9. Al momento dello screening, volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤ 39% o punteggio dei sintomi polmonari NIH pari a 3.
10. Trattamento sistemico ricevuto per cGVHD entro 14 giorni prima dell'arruolamento; se la dose/regime di trattamento sistemico è rimasto stabile per almeno 2 settimane prima dello screening (corticosteroidi, inibitori della calcineurina, sirolimus, micofenolato mofetile (MMF), metotrexato e fotoferesi extracorporea (ECP)), è consentito.
11. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con Ibrutinib o Ruxolitinib negli ultimi 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (ad eccezione di quelli che hanno completato il washout prima della prima somministrazione del farmaco in studio) sono esclusi dalla partecipazione allo studio.
12. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici su farmaci o dispositivi nelle 4 settimane precedenti la visita di screening (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo).
13. Pazienti in trattamento con warfarin o qualsiasi altro anticoagulante derivato cumarinico o pazienti con tendenza al sanguinamento o disturbi della coagulazione.
14. Pazienti con HBsAg e/o HBcAb positivi e HBV-DNA positivi (i pazienti HBV-DNA negativi sono idonei); pazienti con anticorpi anti-HCV (virus dell'epatite C) positivi e numero di copie di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento. Nota: i pazienti idonei con antigene di superficie dell’epatite B o anticorpo core dell’epatite B positivo e i pazienti con epatite C necessitano di una terapia antivirale continua per prevenire l’attivazione del virus.
15. Pazienti con anticorpi HIV positivi.
16. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con un inibitore ROCK2.
17. Pazienti con una storia nota di gravi reazioni allergiche al farmaco in studio o ai suoi ingredienti principali.
18. Donne incinte o che allattano.
19. Pazienti con nota dipendenza da alcol o droghe.
20. Qualsiasi altro motivo che lo sperimentatore ritiene possa impedire a un paziente di partecipare allo studio.