MB-CART19.1 nel LES refrattario

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di almeno 18 anni di età.
2. Consenso informato firmato e datato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica per lo studio.
3. SLE che soddisfa i criteri di classificazione ACR/EULAR 2019 (fare riferimento all'Appendice 8).
4. Un BILAG A o due BILAG B nonostante il trattamento con almeno due delle seguenti opzioni terapeutiche: MMF, ciclofosfamide, rituximab belimumab, anifrolumab, metotrexato, azatioprina.

5. LES con coinvolgimento di organi importanti definito come:

   1. Presenza di nefrite lupica attiva secondo i seguenti criteri:

      • Nefrite lupica di classe III o IV comprovata istologicamente secondo la classificazione ISN/RPS 2003
      • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) >1 nella raccolta delle urine delle 24 ore
      • Velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
      • Nessuna storia di trapianto di rene.
   2. Lupus con coinvolgimento cardiaco (ad es. Miocardite, pericardite, endocardite) misurato mediante risonanza magnetica o ecocardiografia/ecografia.

   3. Lupus con coinvolgimento polmonare (pleurite da lupus, ipertensione arteriosa polmonare (PAH)) o malattia polmonare definita come:

      • Capacità Vitale Forzata (FVC) ≥ 60% OPPURE
      • Volume espiratorio forzato (FEV1) ≥ 60%, capacità polmonare totale (TLC) ≥ 60%, DLCO (capacità di diffusione) ≥ 60% (secondo le linee guida ATS/ERS).
6. Conta assoluta delle cellule T CD3+ ≥ 100/μl.
7. Nessun potenziale fertile o test di gravidanza negativo allo screening e prima della chemioterapia nelle donne in età fertile. I soggetti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo dallo screening fino a 12 mesi dopo la somministrazione dell'IMP.
8. Completamente vaccinato contro la SARS-CoV-2 secondo le raccomandazioni dell'RKI o infezione confermata da SARS-CoV-2 negli ultimi 6 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Disfunzione attiva del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente significativa (inclusi ma non limitati a disturbi convulsivi incontrollati, ischemia o emorragia cerebrovascolare, demenza, paralisi).
2. Diabete mellito non controllato.
3. La terapia ha causato malattie polmonari e tubercolosi.
4. Capacità vitale forzata (FVC) < 60%, FEV1 < 60%, capacità polmonare totale (TLC) < 60% e DLCO (capacità di diffusione) < 60%.
5. BILAG A o BILAG B per il LES neuropsichiatrico.
6. Anamnesi di tumore maligno, a meno che non sia libero da malattia da ≥ 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle a cellule basali o squamose.
7. Funzione cardiaca: malattia coronarica instabile; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; nessuna miocardite attiva.
8. Funzione renale: eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.
9. Funzionalità epatica: insufficienza epatica grave definita come punteggio Child-Pugh > 10(C) (Appendice 10).
10. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana o infezione attiva da epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo).
11. Anamnesi nota di infezione da virus dell'epatite C a meno che non sia trattata e confermata come negativa alla reazione a catena della polimerasi (PCR).
12. Qualsiasi infezione batterica, virale o fungina attiva e non controllata, incluso SARS-CoV-2.
13. Storia di trapianto di cellule staminali ematopoietiche o di organi solidi.
14. Danno irreversibile agli organi.

15. Farmaci:

    • Corticosteroidi sistemici >10 mg nei 7 giorni precedenti la leucaferesi;
    • Farmaci mirati alle cellule T (ad esempio, micofenolato mofetile, inibitori della calcineurina) entro 21 giorni prima della leucaferesi;
    • Precedente trattamento con terapia anti-CD19;
    • Precedente terapia adottiva con cellule T o qualsiasi terapia genica inclusa la terapia con cellule T CAR;
    • Vaccini vivi entro 30 giorni prima della leucaferesi;
    • Attuali farmaci citotossici.
16. Ipersensibilità verso qualsiasi farmaco o i suoi ingredienti/impurità che è programmata o probabile che venga somministrata durante la partecipazione allo studio, ad esempio come parte della chemioterapia preparatoria obbligatoria o di farmaci di salvataggio/terapie di salvataggio per tossicità correlate al trattamento.
17. Controindicazione delle procedure correlate allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore.

18. Donne in età fertile (WOCBP) che non accettano di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci (indice di Pearl < 1) o praticano la vera astinenza sessuale da qualsiasi rapporto eterosessuale (la vera astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante) o avere un partner vasectomizzato come unico partner sessuale (il partner vasectomizzato deve aver ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico) per almeno 1 mese prima dell'inizio dello studio, durante lo studio e nei 12 mesi successivi all'ultima dose del trattamento in studio.

    Una donna è considerata WOCBP, cioè fertile, dopo il menarca e fino al raggiungimento della post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. Le donne che desiderano iniziare una gravidanza dopo aver completato il trattamento dovrebbero chiedere consiglio sulla crioconservazione degli ovociti prima del trattamento a causa della possibile infertilità irreversibile. Le WOCBP devono astenersi dalla donazione di ovuli durante lo studio fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    I metodi contraccettivi altamente efficaci comprendono i contraccettivi ormonali associati all'inibizione dell'ovulazione (orali, intravaginali, transdermici, iniettabili, impiantabili) e i dispositivi o sistemi intrauterini (ad es. ormonali e non ormonali) e occlusione tubarica bilaterale.

    I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ovariectomia bilaterale.

    Uno stato post-menopausa è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

19. Uomini con partner WOCBP non incinte che non accettano di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci (indice di Pearl < 1, ad es. spermicida e preservativo o altre misure contraccettive altamente efficaci (indice di Pearl < 1) adottate dal partner WOCBP) o praticare la vera astinenza sessuale da qualsiasi rapporto eterosessuale (la vera astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partner) partecipante.), a meno che non siano chirurgicamente sterili (ovvero almeno 2 analisi consecutive successive alla vasectomia dimostrino l'assenza di spermatozoi nell'eiaculato), durante lo studio e nei 12 mesi successivi all'ultima dose del trattamento in studio.

    Gli uomini dovrebbero chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibile infertilità irreversibile. Gli uomini dovranno inoltre astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio fino a 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

20. Partecipazione concomitante a qualsiasi altro studio interventistico.
21. Incapacità di comprendere le procedure e i rischi associati allo studio.