Uno studio clinico di fase II sull'efficacia e la sicurezza di tislelizumab in combinazione con fruquintinib e chidamide nel trattamento del cancro del colon-retto non resecabile o avanzato stabilizzato con microsatelliti (MSS/pMMR) con metastasi epatiche

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni.
• Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 18 settimane.
• Diagnosi di pMMR confermata mediante PCR per stabilità dei microsatelliti (MSS) o bassa instabilità dei microsatelliti (MSI-L) o mediante immunoistochimica per proteine ​​di riparazione del disadattamento del DNA (MMR), inclusa l'espressione delle proteine ​​MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, che non danno origine a proteine cancellazione.
• Soggetti con adenocarcinoma colorettale localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente con metastasi epatiche (escluso carcinoma adenosquamoso misto ad altri tipi patologici).
• Il punteggio PS ECOG è compreso tra 0 e 1.
• Fallimento del precedente trattamento con chemioterapia a base di fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan, con evidenza di imaging (come scansioni TC) o evidenza clinica (come referti citologici di nuova ascite o versamento pleurico) che dimostrano la progressione della malattia durante o dopo il trattamento, o l'interruzione del trattamento a causa dell'intolleranza alla tossicità.

• Soggetti con adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo con valori dei test di laboratorio entro 7 giorni prima dell'arruolamento che soddisfano i seguenti requisiti, come segue:

  1. Routine ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L; conta piastrinica (PLT) ≥ 100×109/L; livello di emoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Funzionalità epatica: bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN in soggetti senza metastasi epatiche e ALT e AST ≤ 5,0 × ULN in soggetti con metastasi epatiche; albumina sierica ≥ 25 g/L.
  3. Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) I pazienti con risultati di routine delle urine che mostrano proteine ​​nelle urine <2+ o test di routine delle urine che mostrano proteine ​​nelle urine ≥ 2+ al basale devono essere sottoposti alla raccolta delle urine delle 24 ore e alla quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1 g.

  5) Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5×ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, inibitore dell'HDAC o irinotecan.
• Ricevere qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Partecipazione simultanea a un altro studio clinico interventistico, tranne che in uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o nella fase di follow-up di uno studio interventistico.
• Ricevere l'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia tumorale o embolizzazione del tumore) entro 3 settimane prima della prima dose.
• Ricevere radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia più di 4 settimane prima della prima dose con qualsiasi reazione tossica correlata alla radioterapia, come polmonite da radiazioni, epatite da radiazioni, enterite da radiazioni, inclusi solo sintomi clinici, o che necessitano di terapia con glucocorticoidi.
• Uso di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose, esclusi glucocorticoidi topici tramite spray nasale, inalazione o altre vie o dosi fisiologiche di glucocorticoidi sistemici (cioè non più di 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi).
• Ricevere un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose o pianificare di riceverlo durante il periodo di studio.
• Interventi chirurgici maggiori (craniotomia, toracotomia o chirurgia a cuore aperto) o ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
• Presenza di tossicità (esclusa alopecia, anomalie di laboratorio non clinicamente significative e asintomatiche) da una precedente terapia antineoplastica non recuperata a ≤ grado 1 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi NCI (CTCAE) Versione 5.0 (NCI CTCAE Versione 5.0) prima della prima dose.
• Presenza nota di metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con precedente trattamento per metastasi cerebrali possono partecipare allo studio a condizione che le metastasi cerebrali siano rimaste stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; e che i sintomi neurologici sono stati recuperati al grado ≤ 1 secondo la versione 5.0 dell'NCI CTCAE.
• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica (ad esempio, uso di farmaci che alleviano la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. Sono consentite terapie alternative (ad esempio tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria). Una storia nota di immunodeficienza primaria. Per i pazienti con solo anticorpi autoimmuni positivi, la presenza di malattie autoimmuni deve essere confermata a discrezione dello sperimentatore.
• Pazienti noti per avere tubercolosi attiva e che stanno ricevendo un trattamento antitubercolare o che hanno ricevuto un trattamento antitubercolare entro 1 anno prima della prima dose.
• Noto per avere una malattia polmonare interstiziale che richiede terapia con ormoni steroidei.
• Noto per avere epatite B acuta o cronica attiva (HBsAg positivo e HBV DNA ≥ 200 UI/mL o ≥ 103 copie/mL) o epatite C acuta o cronica attiva (anticorpo HCV positivo e HCV RNA positivo).
• Infetto da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo), noto per essere infetto da sifilide.
• Infezioni gravi che sono in fase attiva o scarsamente controllate nella pratica clinica. Infezione grave, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave, entro 4 settimane prima della prima dose.
• Malnutrizione significativa, come la necessità di soluzioni nutritive supplementari per via endovenosa; fatta eccezione per la malnutrizione corretta più di 4 settimane prima della prima dose.
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe II-IV della New York Heart Association); aritmie sintomatiche o scarsamente controllate.
• Ipertensione arteriosa non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) anche con il trattamento standard.
• Qualsiasi evento tromboembolico arterioso incluso infarto miocardico, embolia polmonare e angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Una storia di trombosi venosa profonda o qualsiasi altro tromboembolia grave (trombosi della porta IV impiantabile o derivata da catetere o trombosi venosa superficiale non è considerata tromboembolia "grave") entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di classe Child-Pugh B o più grave.

• Una storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti; una storia di ulcera peptica, una storia di ostruzione intestinale (inclusa un'ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue complicata da diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa, ascesso addominale o termine diarrea cronica. Impianto di stent post-intestinale.

  -> 3 feci molli al giorno al basale, suggerendo una predisposizione alla malattia del colon o dell'intestino tenue con sintomi incontrollabili.

• Una storia di allergia o intolleranza nota all'atropina solfato o alla loperamide o all'antiemetico appropriato in combinazione con FOLFIRI.
• Disordini metabolici incontrollati o altre malattie sistemiche o organiche non maligne o reazioni secondarie al cancro possono portare a un rischio medico più elevato e/o a incertezze nella valutazione della sopravvivenza.
• Una storia nota di disturbi ereditari della tendenza al sanguinamento o di disturbi della coagulazione.
• Qualsiasi evento di sanguinamento pericoloso per la vita nei 3 mesi precedenti, inclusa la necessità di terapia trasfusionale di sangue, trattamento chirurgico o locale o terapia farmacologica in corso.
• Un alto rischio di sanguinamento determinato dagli investigatori: cirrosi con varici fundiche esofagogastriche gravi, eventi di sanguinamento intermittenti o persistenti non fatali (inclusi ma non limitati a sangue intermittente nelle feci o sangue occulto positivo dovuto a lesioni intestinali primarie, emottisi intermittente dovuta a malattia polmonare metastasi).

Accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio) nei 6 mesi precedenti.

• Uso di aspirina (>325 mg/giorno) o altri FANS noti per inibire la funzione piastrinica per 10 giorni consecutivi entro 10 giorni prima della prima dose.
• Trattamento con anticoagulanti orali o parenterali o trombolitici per 10 giorni consecutivi entro 10 giorni prima della prima dose. Tuttavia, è consentito l'uso profilattico di anticoagulanti.
• Liquido pleurico, ascite e versamento pericardico con sintomi clinici o che richiedono drenaggio, ad eccezione di piccole quantità di liquido pleurico, piccole quantità di ascite e piccole quantità di versamento pericardico senza sintomi clinici solo all'imaging.
• Una storia di altri tumori maligni primari, ad eccezione di: tumori maligni in risposta completa per almeno 2 anni prima dell'arruolamento e che non richiedono altro trattamento durante il periodo di studio; cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o nevo lentigginoso maligno senza evidenza di recidiva della malattia; carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di recidiva della malattia.
• Una storia nota di trapianto di organi allogenico e trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche.
• Noto per essere allergico a qualsiasi componente anticorpale monoclonale.
• Soggetti di sesso femminile nel periodo della gravidanza o dell'allattamento.
• Una storia di abuso di alcol o droghe.
• Altre malattie acute o croniche, disturbi psichiatrici o valori anomali dei test di laboratorio che potrebbero comportare i seguenti risultati: aumento del rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o interferenza con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a discrezione dello sperimentatore, classificazione il paziente come non idoneo a partecipare a questo studio.