Uno studio di fase IIII su AL8326 nel cancro del polmone a piccole cellule

Criterio di inclusione:

1. Tutti i soggetti o rappresentanti legali devono sottoscrivere per iscritto il modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico prima dell'inizio di eventuali procedure di screening;
2. Età ≥ 18 anni, maschio o femmina;
3. Pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente che presentano malattia ricorrente o avanzata dopo almeno due linee di regime sistemico (inclusa terapia di prima linea a base di platino, monoterapia di seconda linea o altre terapie*);
4. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST 1.1**;
5. Tempo di sopravvivenza previsto di almeno 12 settimane;
6. Punteggio ECOG (PS) da 0 a 2;

7. Il soggetto ha un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo e soddisfa i seguenti criteri di laboratorio:

   1. Esami del sangue di routine (senza trasfusione di globuli rossi o piastrine o correzione farmacologica del fattore emopoietico entro 14 giorni prima dello screening): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm3), piastrine ≥ 80 × 10^9 /L; emoglobina ≥ 9,0 g/dl;
   2. Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (limite superiore della norma), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia persistente o ricorrente, manifestata come aumento della bilirubina non coniugata in assenza di emolisi o evidenza patologica del fegato); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN per i pazienti senza metastasi epatiche e ALT e AST ≤ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche;
   3. Funzione renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e tasso di clearance standard stimato della creatinina cendogena ≥ 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault, Ccr (ml/min) = [(140-età) × peso corporeo (kg)]/[72 × Scr (mg/dl)], calcolato per le femmine × 0,85;
   4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5;
   5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% allo screening. 8.1) Donne: i soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico (preservativo, spugna, gel, diaframma, spirale, contraccettivo orale o iniettabile , impianto sottocutaneo, ecc.) durante e per 3 mesi dopo il trattamento; devono essere non incinte e in allattamento. I soggetti di sesso femminile sono considerati fertili se sono in menopausa ma non hanno raggiunto lo stato post-menopausale (menopausa di 12 mesi consecutivi o più, senza alcuna causa diversa dalla menopausa) e non sono stati sottoposti a sterilizzazione (rimozione delle ovaie e/o dell'utero). Il loro partner sessuale accetta di utilizzare un metodo contraccettivo autorizzato dal medico durante il trattamento del soggetto e per 3 mesi dopo il completamento; 2) Uomini: sterilizzazione chirurgica o accordo per l'uso di contraccettivi autorizzati dal medico durante e per 3 mesi dopo la fine del trattamento; i loro partner sessuali accettano di utilizzare contraccettivi autorizzati dal medico durante e per 3 mesi dopo la fine del trattamento del soggetto;

9. Capace e disposto a rispettare i requisiti del protocollo durante lo studio e le procedure successive.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità incontrollabile nota ai composti simili AL8326;
2. Avendo precedentemente utilizzato le compresse AL8326;
3. Avere o aver avuto una storia di malattia leptomeningea o metastasi leptomeningee allo screening, o metastasi confermate al sistema nervoso centrale che si presentano con sintomi di metastasi cerebrali incontrollate, compressione del midollo spinale o meningite cancerosa entro 8 settimane dalla prima dose, ad eccezione delle metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale che sono clinicamente stabile e non richiede corticosteroidi e presenta un intervallo maggiore di 2 settimane tra lo screening e il trattamento precedente (inclusa radioterapia o intervento chirurgico);
4. Avere o aver avuto altre neoplasie se non trattate radicalmente e senza evidenza di recidiva o metastasi negli ultimi 2 anni;
5. Avere una significativa storia gastrointestinale o malattie attuali, come incapacità di deglutire, grave ulcera peptica, nausea e vomito incontrollabili e difficoltà cliniche nel controllare diarrea cronica, ostruzione intestinale o altre malattie gastrointestinali croniche negli ultimi 3 mesi, che possono influenzare l'assunzione, trasporto o assorbimento di farmaci a giudizio dello sperimentatore o che sono stati precedentemente sottoposti a gastrectomia totale;
6. Avere altre importanti malattie primarie, come ipertensione non controllata da singolo agente (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mmHg), aritmia che richiede intervento clinico (come sindrome del QT lungo, QTcF > 470 ms), aritmia anormalmente prolungata causata da malattia coronarica instabile, insufficienza cardiaca congestizia scompensata (classe III o IV della New York Heart Association (NYHA)) o infarto del miocardio, angina pectoris instabile, ascite o versamento pleurico non controllato entro 6 mesi prima della somministrazione del prodotto sperimentale (CTCAE 5.0 ≥ 2), malattie autoimmuni attive, malattie mentali, malattie polmonari sintomatiche o interstiziali che necessitano di trattamento, malattie della tiroide che possono influenzare seriamente la valutazione dello studio;
7. Precedentemente ricevuto chemioterapia e/o immunoterapia citotossica e la fine dell'ultima dose è ad almeno 4 settimane di distanza dalla prima dose del farmaco in studio; la fine del trattamento erboristico antitumorale è distanziata di almeno 14 giorni; la fine del trattamento con nitroso o mitomicina era a distanza di almeno 6 settimane e i farmaci a bersaglio molecolare della classe degli inibitori della tirosina chinasi (TKI) erano a distanza di almeno 4 settimane; il trattamento delle metastasi cerebrali/metastasi ossee doveva essere effettuato ad almeno 2 settimane di distanza l'uno dall'altro; e si era ripreso a un grado ≤ 1 dalla tossicità del trattamento precedente [ad eccezione di quanto segue: a. alopecia; B. tossicità a lungo termine causata dalla radioterapia, che non può essere recuperata a giudizio dello sperimentatore; C. Grado 2 indotto dal platino e la seguente neurotossicità come compromissione dell'udito (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE V5.0)];
8. Ha avuto trombosi arteriosa o eventi tromboembolici venosi gravi entro 6 mesi prima dello screening, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
9. Avere risultati di imaging che indicano che il tumore ha invaso vasi importanti allo screening o che è probabile che il tumore invada vasi importanti e causi un'emorragia massiva fatale durante il successivo periodo di studio, a giudizio dello sperimentatore;
10. Infezione non controllata entro 14 giorni prima della prima dose;
11. Lo screening di routine delle urine ha mostrato proteine ​​nelle urine ≥ + + e proteine ​​nelle urine delle 24 ore > 1,0 g;
12. Avere sanguinamento attivo entro 3 mesi prima dello screening o ad alto rischio di sanguinamento a giudizio dello sperimentatore;
13. aver ricevuto anticoagulanti o antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin, eparina o loro analoghi) durante il periodo di screening [anticoagulanti a basso dosaggio come warfarin (non più di 1 mg al giorno per via orale), eparina a basso dosaggio (non più di 12.000 U al giorno) o aspirina a basso dosaggio (non più di 100 mg al giorno) erano consentiti a scopo profilattico a condizione che l'INR fosse ≤ 1,5];
14. Avere risultati positivi ai test per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV), degli anticorpi del treponema pallidum o degli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o dell'epatite B attiva (definita come HBV DNA del virus dell'epatite B ≥ 2000 UI/mL o HBV DNA ≥ 10 ^ 4 copie);
15. Partecipazione ad altri studi clinici (esclusi studi osservazionali o vitaminici) entro 4 settimane prima del consenso informato;
16. aver ricevuto un trattamento chirurgico importante nelle 6 settimane precedenti lo screening (i pazienti devono essere completamente guariti e stabili prima dell'inizio del trattamento) o gravi ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture allo screening;
17. Avere una storia di trapianto di organi o essere pronto a sottoporsi a trapianto di organi;
18. Altri motivi che, a discrezione dello sperimentatore, renderebbero inappropriata la partecipazione a questo studio.

Appunti:

*1 nuova linea terapeutica si riferisce a un cambiamento nel regime di trattamento dovuto alla progressione della malattia piuttosto che alla tossicità o ad altri motivi; dopo la progressione rispetto al primo trattamento, anche il riutilizzo dello stesso regime terapeutico costituisce una nuova linea terapeutica;

**Le lesioni trattate con radioterapia o terapia locoregionale devono avere evidenza radiografica di progressione della malattia per essere considerate lesioni target. Se c'è una sola lesione misurabile, la lesione non può essere una lesione cerebrale.