Studio per valutare Xevinapant in soggetti preoperatori con glioma ricorrente ad alto grado (rHGG)

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età ≥ 18 anni (o in base al limite di età legale del paese per gli adulti) il giorno della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Il paziente deve avere una diagnosi confermata istologicamente di: glioma di grado III o IV dell'OMS o glioblastoma o gliosarcoma. Questa definizione include anche l'astrocitoma anaplastico, l'oligodendroglioma anaplastico e il glioma misto anaplastico.
• Evidenza radiografica di recidiva del tumore.
• Tumore con contrasto che è suscettibile di resezione chirurgica
• Il paziente deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare un consenso informato.
• Il paziente deve avere un performance status Karnofsky (KPS) ≥70 o un performance status ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• In grado di deglutire liquidi o dotato di sonda per alimentazione adeguatamente funzionante, gastrostomia o digiunostomia posizionata.
• Funzionalità ematologica, renale ed epatica adeguata come indicato dal protocollo.
• Le donne in età fertile (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e non devono allattare al seno. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dalla firma dell’ICF fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di chemioterapia o 3 mesi dopo l’ultima dose di xevinapant. Gli uomini non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare preservativo e spermicida dalla firma ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di chemioterapia o 3 mesi dopo l'ultima dose di xevinapant. Poiché il preservativo maschile e lo spermicida non sono un metodo contraccettivo altamente efficace, è necessario che le partner di un soggetto maschile in studio utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante questo periodo. I soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante lo studio clinico e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di chemioterapia o 3 mesi dopo l'ultima dose di xevinapant. Se non effettuata in precedenza, ai pazienti di sesso maschile che desiderano avere figli si consiglia la crioconservazione dello sperma prima di ricevere la chemioterapia o lo xevinapant.
• Il soggetto può o meno aver archiviato biopsie di tumore primario o campioni chirurgici o biopsie di tumore recidivo per studi esplorativi traslazionali. Arruolaremo almeno 4-6 soggetti con tessuti d'archivio per studi sui biomarcatori/PD. Per quelli con tessuto d'archivio, devono essere disponibili per l'arruolamento almeno 10 vetrini di tessuto FFPE non colorati o un blocco di tessuto. Se è disponibile meno materiale, il soggetto potrebbe comunque essere idoneo dopo aver discusso con il ricercatore principale che valuterà e confermerà che esiste materiale sufficiente per le valutazioni chiave.

Criteri di esclusione:

• Utilizzare entro 14 giorni prima della randomizzazione o della necessità di un trattamento in corso con qualsiasi farmaco presente nell'elenco dei farmaci proibiti (vedere "farmaci concomitanti proibiti" nel paragrafo 6.5).
• Storia nota di infezione da HIV. Se non si conosce la storia dell'HIV, deve essere eseguito un test di screening per l'HIV e devono essere esclusi i soggetti con sierologia positiva per HIV-1/2.
• Infezione cronica nota da HBV o HCV. Se lo stato è sconosciuto, devono essere eseguiti i seguenti test e i soggetti con sierologia positiva devono essere esclusi: A) Test di screening dell'HBV: sia HBV sAg che Anti-HepB core IgG. B) Test di screening dell'HCV: sia anticorpi HCV che carica virale positiva HCV-RNA mediante PCR.
• Altre infezioni (virali e/o batteriche e/o micotiche) che richiedono un trattamento sistemico.
• Vaccinazioni con virus vivi attenuati entro 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento sperimentale.
• Infezione in corso non controllata che richiede terapia antibiotica per via endovenosa entro 1 settimana prima della randomizzazione.
• Perdita di peso documentata > 10% durante le ultime 4 settimane prima della randomizzazione (a meno che non siano state intraprese misure adeguate per il supporto nutrizionale), OPPURE albumina plasmatica < 3,0 g/dL. Non sono consentite trasfusioni di albumina nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.
• Malattia infiammatoria attiva non controllata (tra cui artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, psoriasi grave estesa e altre malattie autoimmuni) che richiede un trattamento continuo con farmaci anti-TNF.
• Qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT che non può essere interrotto o sostituito da un farmaco alternativo sicuro entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Allergia nota a Xevinapant o a qualsiasi eccipiente noto per essere presente nella formulazione attiva.
• Cirrosi epatica non compensata o sintomatica (punteggio Child-Pugh: B o C).
• Trattamento con un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Disturbo gastrointestinale noto con sindrome da malassorbimento clinicamente accertata e intervento chirurgico gastrointestinale maggiore che può limitare l'assorbimento orale.
• Sanguinamento gastrointestinale attivo o qualsiasi altro sanguinamento incontrollato che richieda più di 2 trasfusioni di globuli rossi o 4 unità di globuli rossi concentrati entro 4 settimane prima della randomizzazione.
• Compromissione della funzione cardiovascolare o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse una delle seguenti: A) Miocardiopatia ischemica in corso o anamnestica non controllata o sintomatica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. B) Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <50%, ipertrofia ventricolare sinistra, aritmie ventricolari, bradicardia (frequenza cardiaca < 50 bpm). C) Storia di infarto miocardico o angina grave/instabile, entro 6 mesi prima della randomizzazione. D) Insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 3 della New York Heart Association. E) Sindrome del QT lungo congenita. F) Storia familiare di sindrome del QT lungo. G) Embolia polmonare sintomatica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. H) Storia in atto o nota di attacchi ischemici transitori o ictus nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. I) QTc utilizzando l'intervallo della formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms.
• Malattia polmonare sintomatica che richiede apporto di ossigeno continuo o intermittente.
• Anamnesi di un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del cancro della pelle a cellule non melanoma completamente resecato al di fuori dell'area della testa e del collo o del cancro al seno in stadio I completamente resecato o della vescica invasiva non muscolare in situ completamente resecata , carcinomi della cervice e/o dell'utero.
• Qualsiasi condizione o disturbo in corso, prima della randomizzazione, incluso l'abuso di farmaci o alcol, che a giudizio dello sperimentatore renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso nello studio o ne precluderebbe la capacità di rispettare le procedure dello studio.