L'efficacia e la sicurezza dell'alverina nel trattamento dell'ipertensione portale nei pazienti con cirrosi epatica

Progettazione complessiva dello studio:

Questo studio è uno studio clinico prospettico, in aperto, multicentrico, randomizzato e controllato. I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione e non soddisfano i criteri di esclusione verranno assegnati in modo casuale al gruppo di trattamento con Alverine o al gruppo di trattamento con Carvedilolo in un rapporto 1: 1 dopo aver firmato il modulo di consenso informato. Dopo la randomizzazione, i partecipanti entreranno in un periodo di terapia di 24 settimane. Oltre al periodo basale, l'efficacia del trattamento sarà valutata 24 settimane dopo il trattamento. La valutazione della sicurezza sarà condotta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 del National Cancer Institute.

Popolazione dello studio:

Pazienti con ipertensione portale cirrotica.

Interventi:

Gruppo Alverine: capsule composte di alverine citrato (Lejiansu; ogni capsula contiene 60 mg di alverine citrato e 300 mg di simeticone; prodotte dalla società francese UCB Pharma), 180 mg/giorno (1 capsula per via orale, 3 volte al giorno), assunte ininterrottamente per 24 settimane.

Gruppo Carvedilol: Jinluo (Carvedilol Tablets; 6,25 mg; prodotto da Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), assunto per via orale, dose iniziale di 6,25 mg una volta al giorno, gradualmente aggiustata in base alla frequenza cardiaca a 6,25 mg due volte al giorno, 12,5 mg in al mattino e 6,25 mg alla sera, 12,5 mg due volte al giorno, o adattati alla dose massima tollerata (frequenza cardiaca superiore a 55 battiti/min e pressione arteriosa sistolica superiore a 90 mmHg), assunti ininterrottamente per 24 settimane.

Obiettivi dello studio:

1. Obiettivo primario dello studio Valutare l'efficacia e la sicurezza delle capsule composte di alverina citrato nel trattamento dell'ipertensione portale cirrotica.
2. Obiettivi secondari dello studio Valutare l'effetto delle capsule composte di alverina citrato sull'incidenza del sanguinamento da varici esofagogastriche e di altri eventi di scompenso cirrotico.
3. Obiettivi dello studio esplorativo Valutare l'efficacia delle capsule composte di alverina citrato nel trattamento dell'ipertensione portale cirrotica utilizzando altri metodi di rilevamento non invasivi. Osservare gli effetti delle capsule composte di citrato di alverina sulle caratteristiche multi-omiche della cirrosi, sull'inversione dell'ipertensione portale, sulla compensazione della cirrosi scompensata e sulla prevenzione della progressione della cirrosi verso il cancro al fegato.

Endpoint dello studio:

(1) Endpoint primari dello studio

1. Il tasso di risposta al trattamento, definito come una riduzione dell’HVPG ≥ 10% rispetto al basale o una riduzione al di sotto di 12 mmHg dopo 24 settimane di trattamento.
2. L’incidenza, gli eventi e la gravità degli eventi avversi, degli eventi avversi gravi e degli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento dopo il trattamento (valutati secondo la versione 5.0 del CTCAE).

(2) Endpoint dello studio secondario

1. Incidenza di sanguinamento da varici esofagogastriche durante il trattamento.
2. Incidenza di altri eventi di scompenso cirrotico (nuova insorgenza o progressione di ascite, peritonite batterica spontanea, encefalopatia epatica conclamata, danno renale acuto/sindrome epatorenale, cancro primario del fegato, ecc.) durante il trattamento.
3. Riduzione dell'HVPG rispetto al basale dopo 24 settimane di trattamento.
4. Tasso di mortalità/trapianto di fegato durante il trattamento.
5. Tempo di sopravvivenza globale dei soggetti.
6. Riduzione della pressione arteriosa media (MAP) e della frequenza cardiaca rispetto al basale dopo 24 settimane di trattamento.

(3) Endpoint dello studio esplorativo

1. Cambiamenti nella rigidità del fegato e della milza rispetto al basale dopo 24 settimane di trattamento.
2. Miglioramento della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh, punteggio MELD) dopo 24 settimane di trattamento.
3. Cambiamenti nella funzione cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra) rispetto al basale dopo 24 settimane di trattamento.
4. Cambiamenti nelle caratteristiche di imaging, caratteristiche metabolomiche del sangue/feci, biomarcatori di inversione dell’ipertensione portale, biomarcatori di compensazione della cirrosi e progressione della cirrosi in biomarcatori di cancro al fegato dopo 24 settimane di trattamento.

Calcolo della dimensione del campione:

Negli esperimenti sugli animali è stato confermato che non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nell'effetto di Alverine e Carvedilolo nel trattamento dell'ipertensione portale. La letteratura indica che il tasso di risposta al trattamento con Carvedilolo per l’ipertensione portale cirrotica è di circa il 60%. Sulla base del metodo di calcolo della dimensione del campione per studi di non inferiorità con due campioni, con un margine di non inferiorità δ=0,20, un α unilaterale=0,025 e β=0,2, la dimensione del campione calcolata per ciascun gruppo è di 74 casi, per un totale di 148 casi. Considerando un tasso di abbandono del 20%, sarebbero necessari complessivamente 178 casi.