Svelare le basi genetiche della dipendenza da nicotina per nuove strategie terapeutiche (NicoGen)

Il fumo di sigaretta rimane il principale fattore di rischio prevenibile per le malattie croniche e la mortalità prematura in tutto il mondo. Sebbene siano stati approvati diversi farmaci per aiutare a smettere di fumare, la maggior parte dei soggetti ha una ricaduta dopo un periodo iniziale di astinenza, e solo il 15% circa raggiunge un’astinenza a lungo termine oltre i 6-12 mesi. Ciò evidenzia la necessità fondamentale di identificare nuovi bersagli farmacologici e sviluppare terapie farmacologiche più efficaci per trattare la dipendenza da nicotina e mantenere l’astinenza dal fumo a lungo termine.

Lo studio caso-controllo proposto mira a sfruttare un approccio interdisciplinare che combina l'epidemiologia genetica e la biologia molecolare per: 1) identificare potenziali nuovi bersagli farmacologici per la cessazione del fumo utilizzando una strategia di randomizzazione mendeliana (MR) di riuso dei farmaci e 2) valutare se le modifiche epigenetiche (DNA metilazione) dei geni bersaglio dei farmaci identificati sono associati alla motivazione a smettere di fumare, alla gravità della dipendenza dalla nicotina e alla vulnerabilità alla ricaduta del fumo dopo un tentativo di cessazione.

Nello specifico, utilizzeremo set di dati genomici su larga scala di loci dei tratti quantitativi di espressione (eQTL) e loci dei tratti quantitativi di proteine ​​(pQTL) per identificare varianti genetiche che influenzano l'espressione/livelli di geni che codificano per proteine ​​drogabili (bersagli di farmaci approvati/candidati clinici). Le analisi MR determineranno quindi se l'espressione geneticamente prevista di questi geni è causalmente correlata agli esiti della cessazione del fumo.

Verranno inoltre reclutati 200 fumatori attuali di sigarette (100 uomini e 100 donne). Al basale, i partecipanti completeranno questionari sulla dipendenza dalla nicotina e sulla motivazione a smettere, con campioni di saliva raccolti per l'estrazione del DNA. Saranno quindi sottoposti a un periodo di cessazione di 6 mesi, con verifica biochimica dello stato di astinenza a 6 mesi.

I livelli di metilazione dei principali geni bersaglio dei farmaci candidati identificati in R01 saranno valutati e confrontati tra: 1) Casi che raggiungono un'astinenza di ≥ 6 mesi rispetto a controlli con recidiva, 2) Motivazione alta vs. bassa a lasciare i gruppi e 3) Motivazione alta vs. . gruppi a bassa dipendenza dalla nicotina. Ciò consente l’identificazione di biomarcatori epigenetici predittivi degli esiti della cessazione.

Inoltre, verranno esplorate le potenziali differenze di genere nelle associazioni tra metilazione genetica, motivazione, dipendenza e vulnerabilità alle ricadute per identificare bersagli farmacologici specifici per genere.