Un programma di accesso ampliato per VO (RP1) in combinazione con Nivolumab in pazienti con melanoma avanzato (RPL-EAP-001)

Criteri di inclusione:

Per poter essere inclusi nel programma, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare i requisiti del protocollo.
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni.
3. Diagnosi confermata istologicamente, citologicamente o clinicamente di melanoma cutaneo di stadio IIIb non resecabile o metastatico fino a IV/da M1a a M1d, secondo il sistema di stadiazione AJCC, 8a edizione.
4. Precedente trattamento con un regime contenente anti-PD-1 in monoterapia o in combinazione (ad esempio LAG-3).
5. Presenta ≥ 1 lesione misurabile e iniettabile di ≥ 1 cm di diametro più lungo (o diametro più corto per i linfonodi).

6. Ha una funzione ematologica adeguata, tra cui:

   1. Conta dei globuli bianchi ≥ 2,0 × 109/L
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L
   3. Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L
   4. Emoglobina ≥ 8 g/dL (senza trasfusione di globuli rossi concentrati entro 2 settimane dalla somministrazione)

7. Ha una funzione epatica adeguata, tra cui:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN; < 2,0 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert nota o metastasi epatiche)
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, se sono presenti metastasi epatiche)
   3. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5,0 × ULN, se sono presenti metastasi epatiche o ossee)
8. Ha una funzione renale adeguata, definita come creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≤ 30,0 ml/minuto/1,73 m2 (misurato utilizzando la formula di collaborazione sull'epidemiologia della malattia renale cronica [CKD-EPI])
9. Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN (o rapporto internazionale di normalizzazione [INR] ≤ 1,3) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Nota: i pazienti in terapia anticoagulante cronica possono essere arruolati se il rapporto internazionale normalizzato (INR) target è ≤ 2,5. per i pazienti che necessitano di un'iniezione profonda di VO, l'INR deve essere < 1,5 al momento dell'iniezione.
10. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
11. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
12. I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di evitare una gravidanza o di mettere incinta un partner e aderire ai requisiti di una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 90 giorni dopo l'ultima dose di VO, o 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
13. Le donne in età fertile devono avere un test sierico negativo sulla beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di β-hCG entro 7 giorni prima della prima dose del programma di trattamento.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno inclusi nel programma:

1. Idoneità o precedente randomizzazione nello studio clinico Replimune NCT06264180 (studio IGNYTE3).
2. Precedente trattamento con terapia diretta anti-CTLA-4.
3. Più di 2 linee di terapia sistemica per il melanoma avanzato.
4. Epatite B acuta o cronica nota (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C acuta o cronica noto (definito come acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] dell'HCV rilevato). Nota: i pazienti che sono stati trattati efficacemente sono idonei all'arruolamento. I pazienti devono essere negativi per HBsAg e HCV RNA.
5. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Nota: il test per l'HIV non è richiesto a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale o indicato clinicamente.
6. Infezioni erpetiche attive significative o precedenti complicanze dell'infezione da virus herps simplex (HSV)-1 (ad es., cheratite erpetica o encefalite) o richiedono l'uso intermittente o cronico di antivirali sistemici (orali o endovenosi [IV]) con nota attività antierpetica (ad es., aciclovir ). Nota: i pazienti con herpes labiale sporadico possono essere arruolati purché non siano presenti herpes labiale attivo al momento della prima dose di trattamento del programma.
7. Presentava un'infezione sistemica che richiedeva antibiotici per via endovenosa o altra grave infezione attiva che richiedeva un trattamento antimicrobico, antivirale o antifungino entro 14 giorni prima della somministrazione.
8. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa al momento dello screening. I pazienti con metastasi note al sistema nervoso centrale sono idonei se hanno ricevuto la terapia SOC per la malattia del sistema nervoso centrale (come radiochirurgia stereotassica o resezione chirurgica radicale seguita da radioterapia) e hanno stabilità della malattia su 2 scansioni successive eseguite ad almeno un intervallo di 4 settimane.
9. Evidenza di compressione del midollo spinale o ad alto rischio di compressione del midollo spinale.
10. Lattato deidrogenasi sierica > 2 × ULN.
11. Intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento del programma.
12. Nessun tumore maligno attivo concomitante che richieda trattamento.
13. Storia di malattia cardiaca significativa inclusa miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (definita come classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association) o angina instabile, aritmia cardiaca grave non controllata, incidente vascolare cerebrale o infarto miocardico entro 6 mesi dalla prima dose di VO.
14. Storia di tossicità pericolosa per la vita correlata a precedente terapia immunitaria, ad eccezione di quelle che difficilmente si ripresenteranno con contromisure standard (ad esempio, sostituzione ormonale dopo crisi surrenale).
15. Anamnesi o evidenza di abuso di sostanze psichiatriche, (compreso l'abuso di sostanze per via endovenosa) o di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, a giudizio del medico curante, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento del programma.
16. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati del programma, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere del medico curante.
17. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che richiede un trattamento sistemico.
18. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
19. Precedente terapia con virus oncolitici o altra terapia somministrata mediante somministrazione intratumorale.
20. È stato somministrato un vaccino vivo ≤ 28 giorni prima della prima dose del trattamento del programma.
21. Terapie antitumorali sistemiche entro 5 emivite o 4 settimane dalla prima dose, a seconda di quale sia il periodo più breve.
22. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento del programma.
23. Ha ricevuto una precedente radioterapia e non si è ripreso dalla radioterapia.
24. Condizioni che richiedono un trattamento con dosi immunosoppressive (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) di corticosteroidi sistemici diversi dalla terapia sostitutiva con corticosteroidi 14 giorni prima dell'arruolamento. Nota: i pazienti che necessitano di un ciclo breve (≤ 7 giorni) o di corticosteroidi (ad esempio, come profilassi per studi di imaging a causa di ipersensibilità ai mezzi di contrasto) non sono esclusi. Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, solo se la dose non supera i 10 mg/die equivalenti di prednisone.
25. Anamnesi di allergia o sensibilità ai componenti del farmaco programmato (VO, nivolumab) o precedente trattamento con anticorpi monoclonali.
26. Trattamento con preparati botanici (ad esempio integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima del trattamento.
27. Il paziente è privato della libertà per ordine amministrativo o giudiziario, o in un contesto di emergenza, o ricoverato in ospedale involontariamente.