Uno studio di fase 1b sul TTF in combinazione con Durvalumab e GemCis in BTC.

Criteri di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi 18 e 75 anni).
3. Peso corporeo > 30 kg.
4. Adenocarcinoma non resecabile delle vie biliari, confermato istologicamente, compreso il colangiocarcinoma (intraepatico o extraepatico) e il carcinoma della colecisti.
5. Saranno eleggibili i pazienti con malattia precedentemente non trattata se non resecabile o metastatica alla diagnosi iniziale.
6. Saranno eleggibili i pazienti con malattia ricorrente >6 mesi dopo un intervento chirurgico curativo o >6 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante (chemioterapia e/o radioterapia) (ma non riceveranno un trattamento sistemico come terapia di prima linea).
7. Almeno 1 lesione misurabile che si qualifica come lesione target (TL) RECIST 1.1 al basale.
8. PS ECOG pari a 0 o 1.
9. Aspettativa di vita ≥12 settimane al momento dello screening.
10. Nessuna precedente esposizione a terapia immunomediata, inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2, esclusi i vaccini terapeutici antitumorali.
11. I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio: emoglobina ≥ 9,0 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L; Conta piastrinica ≥100 ×109/L. Nelle 2 settimane precedenti l'esame non vengono utilizzate trasfusioni di sangue, fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF), filgrastim e altri farmaci. Bilirubina sierica ≤2,0 × il limite superiore della norma (ULN); Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata. Qualsiasi ostruzione biliare clinicamente significativa deve essere risolta prima del trattamento. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN. Clearance della creatinina (CL) >50 ml/min per urina delle 24 ore o calcolata con la formula di Cockroft e Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo).
12. I pazienti (donne in età fertile e uomini con partner femminili fertili) devono essere disposti a utilizzare il metodo contraccettivo affidabile attualmente accettato dal momento dello screening per tutta la durata del trattamento in studio e il periodo di washout del farmaco (180 giorni dopo l'ultima dose di GemCis o 90 giorni dopo l’ultima dose di durvalumab in monoterapia). Queste misure includono, ma non sono limitate a, iniezioni orali o impiantabili di contraccettivi ormonali; anello contraccettivo intrauterino o posizionamento del dispositivo intrauterino IUS); o l'uso di metodi di barriera come preservativi o prodotti settici e spermicidi. Le donne in postmenopausa di età superiore ai 50 anni devono essere amenorreiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili.
13. I pazienti con infezione da HBV (caratterizzati da antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo e/o anticorpi core anti-epatite B (anti-HBc) con acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV rilevabile [superiore al limite di rilevamento per laboratorio locale]) devono ricevere una terapia antivirale prima del trattamento secondo la pratica istituzionale per garantire un'adeguata soppressione virale. I pazienti devono rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti che risultano positivi al test anti-HBc con HBV DNA non rilevabile (sotto il limite di rilevamento per laboratorio locale) non necessitano di terapia antivirale a meno che l'HBV DNA non raggiunga limiti rilevabili per laboratorio locale durante il corso del trattamento. I pazienti con co-infezione attiva da HBV e HCV evidenziata da positività agli anticorpi anti-HCV e attivamente coinfettati con HBV e virus dell'epatite D non sono idonei.
14. In grado di utilizzare il dispositivo TTF in modo indipendente o con l'aiuto di un assistente.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti avevano precedentemente ricevuto un trattamento sistemico come terapia di prima linea.
2. Carcinoma ampollare.
3. Storia del trapianto d'organo allogenico.
4. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio: pazienti con vitiligine o alopecia; I pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) sono stabili con la terapia ormonale sostitutiva; Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica; I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore/medico dello studio; Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
5. Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia polmonare interstiziale attiva (ILD), gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbe sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
6. Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di: il tumore maligno è stato trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP) e con un basso rischio potenziale di recidiva; Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia; Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
7. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
8. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
9. Infezione attiva, inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che comprende anamnesi, esame fisico, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale) o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi).
10. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥ 2 derivante da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
11. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale (compresa la malattia asintomatica e adeguatamente trattata). I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a risonanza magnetica (preferibile) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.
12. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
13. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
14. La radioterapia, comprese le radiazioni palliative, non è consentita prima dello studio, ad eccezione delle radiazioni somministrate in ambito adiuvante.
15. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Si noti che i pazienti, se arruolati, non devono ricevere un vaccino vivo durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l’ultima dose di IP.
16. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Si noti che un intervento chirurgico minore su lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile se eseguito più di 14 giorni prima della prima dose di IP.
17. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia immunomediata, inclusi, ma non limitati a, altri anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
18. Precedente terapia locoregionale come la radioembolizzazione.
19. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio: steroidi intranasali, per inalazione o topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio iniezione intrarticolare); Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente; Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
20. Partecipazione ad un altro studio clinico con un IP somministrato negli ultimi 3 mesi.
21. Precedente assegnazione di IP nel presente studio.
22. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
23. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.
24. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di GemCis o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
25. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
26. Infezione attiva da epatite C evidenziata dall'RNA dell'HCV rilevabile presso il laboratorio locale. I pazienti che risultano positivi agli anticorpi dell'epatite C (HCV) possono essere arruolati se l'HCV RNA non è rilevabile.
27. Allergia nota o ipersensibilità agli adesivi medici o all'idrogel.
28. Dispositivi medici elettronici impiantabili come pacemaker cardiaci.
29. Dispositivi medici metallici, come chiodi ossei, sono stati impiantati nel torace e nell'addome.
30. Pazienti con infezione, ulcera o ferita non cicatrizzata nel sito di applicazione dell'elettrodo.
31. Pazienti con ascite sintomatica, versamento pleurico, versamento pericardico, ecc., a meno che la condizione non sia ben controllata dopo il trattamento clinico (inclusa la puntura terapeutica).