Strategie di preservazione della vescica in tetramodalità nel cancro della vescica muscolo-invasivo: TURBT+ chemio/immunoterapia+ radioterapia+ immunoterapia di mantenimento vs. W&W

Criteri di inclusione:

1. Fornitura di un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato prima di qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione.
2. Partecipante maschio o femmina con età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Il partecipante è in grado e disposto a rispettare i requisiti del protocollo dello studio.
4. MIBC di nuova diagnosi patologicamente (istologicamente o citologicamente) e radiologicamente confermato (T2-T4 N0 M0) o precedentemente NMIBC ricorrente.
5. Carcinoma a cellule transizionali confermato istologicamente.
6. Partecipante con Performance Status ECOG (PS) ≤ 1 alla visita di screening.
7. Un'aspettativa di vita stimata di oltre 6 mesi.
8. Alla visita di screening, frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF >50% mediante ecocardiografia, per i partecipanti pianificati per ricevere DDMVAC.

9. Il partecipante deve avere valori di laboratorio adeguati alla visita di screening come segue:

   1. Ematologico:

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
      • Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L
      • Emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)

   2. Epatico:

      • Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN
      • AST ≤ 2,5 × ULN
      • ALT ≤ 2,5 × ULN

   3. Renale:

      • Clearance stimata della creatinina > 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
      • Urea sierica ≤ 1,5 x ULN
      • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
10. La partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.

11. Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile: utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con Avelumab.

    • contraccezione ormonale combinata (estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale o transdermica
    • contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile o impiantabile
    • dispositivo intrauterino (IUD)
    • sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
    • occlusione tubarica bilaterale
    • partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale della partecipante alla sperimentazione femminile e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico)
    • astinenza sessuale

Criteri di esclusione:

1. Partecipante con cancro della vescica non muscolo-invasivo o malattia metastatica (M1) e/o linfonodo positivo.
2. Partecipante sottoposto a cistectomia radicale o pianificato per cistectomia radicale.
3. Carcinoma a cellule squamose, carcinoma micropapillare, carcinoma neuroendocrino, adenocarcinoma o istologia mista confermati istologicamente.
4. Il partecipante aveva ricevuto un trattamento per il carcinoma uroteliale, con una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali prima della prima dose del trattamento di prova: chemioterapia sistemica, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia.
5. Il partecipante aveva ricevuto un precedente trattamento con qualsiasi farmaco o anticorpo (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticorpo anti-CTLA-4) mirato alla costimolazione o al checkpoint delle cellule T percorsi.
6. Partecipanti che non sono idonei a ricevere DDMVAC o Cisplatino-Gemzar.
7. Anamnesi di grave ipersensibilità ad Avelumab o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese note reazioni di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado NCI-CTCAE v5.0 ≥ 3).
8. Partecipante con idronefrosi.
9. Infezione attiva che richiede terapia sistemica entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova (ad esempio, infezione del tratto urinario).
10. Storia di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
11. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) alla visita di screening (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o HCV RNA positivo se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).

12. Partecipante che attualmente utilizza farmaci immunosoppressori, ad eccezione di quanto segue:

    • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezione locale di steroidi (ad esempio iniezione intrarticolare).
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
13. Malattie autoimmuni attive che potrebbero peggiorare dopo aver ricevuto un agente immunostimolante. Sono ammissibili condizioni come la vitiligine, la psoriasi, il diabete di tipo I o le malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.
14. Il partecipante presenta una delle seguenti condizioni mediche: morbo di Addison, tiroidite/tiroidite di Hashimoto, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, sclerodermia, miastenia grave, sindrome di Goodpasture e malattia di Grave.
15. Qualsiasi condizione psichiatrica che impedisca la comprensione o la presentazione del modulo di consenso informato.
16. Insufficienza epatica che si manifesta come ittero clinico, encefalopatia epatica e/o sanguinamento da varici entro 60 giorni prima dello screening.

17. Malattia cardiovascolare attiva e clinicamente significativa, come:

    • Infarto miocardico transmurale entro 6 mesi dall'arruolamento
    • Angina instabile
    • Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione della New York Heart Association grado II o superiore)
    • Aritmia cardiaca grave che richiede trattamento medico
18. Incidente vascolare cerebrale/ictus entro 6 mesi dall'arruolamento.
19. Malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi.
20. Il partecipante presenta gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui idea o comportamento suicidario recente (entro l'ultimo anno) o attivo.
21. Precedente trapianto di organi compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
22. Trattamento con un agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
23. Partecipazione ad un altro studio clinico.
24. Partecipanti che assumono farmaci proibiti.
25. Donne incinte o che allattano o che stanno pianificando una gravidanza o l'allattamento al seno durante lo studio.
26. È vietata la vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di Avelumab, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
27. Tossicità persistente correlata alla precedente terapia con Grado > 1 (NCI-CTCAE v 5.0); ad eccezione di: alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altra tossicità di grado ≤ 2 che non costituisce un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.