Studio sull'efficacia di Tranilast nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna di volume medio-grande

L’iperplasia prostatica benigna (IPB) è una delle malattie del sistema urinario e riproduttivo più comuni negli uomini anziani. L'incidenza dell'IPB istologico nei maschi di età pari o superiore a 60 anni è superiore al 50%, raggiungendo l'83% all'età di 80 anni. Circa il 50% dei casi di IPB può portare a sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) da moderati a gravi e persino a complicazioni gravi come l’idronefrosi, che influisce notevolmente sulla qualità della vita e sulla salute dei pazienti e comporta anche pesanti oneri sociali e medici.

Uno dei fattori di rischio importanti per la progressione clinica dell’IPB è il volume della prostata. Il rischio di ritenzione urinaria acuta e di intervento chirurgico nei pazienti con IPB aumenta significativamente con l’aumento del volume della prostata. Un volume della prostata da medio a grande (volume della prostata ≥ 60 ml) ha maggiori probabilità di causare ostruzione dell'efflusso vescicale ed ematuria grave, e il trattamento chirurgico è relativamente difficile, con difficoltà chirurgiche e complicanze significativamente aumentate. Pertanto, il controllo del volume della prostata è fondamentale nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna.

Attualmente, i farmaci comunemente usati per il trattamento dell'iperplasia prostatica di grandi volumi nella pratica clinica sono gli inibitori della 5α-reduttasi e gli antagonisti dei recettori α. Il meccanismo d'azione degli inibitori della 5 α-reduttasi (come finasteride, aprepit, ecc.) è quello di inibire la produzione di diidrotestosterone per ridurre il volume della prostata. Tuttavia, circa il 40% dei pazienti ha reazioni scarse a questi farmaci e l’uso a lungo termine di questi farmaci può portare a reazioni avverse come compromissione della funzione sessuale (disfunzione erettile, diminuzione della libido, ecc.), fastidio al seno ed eruzione cutanea. Il meccanismo d'azione degli antagonisti dei recettori alfa (come doxazosina, tamsulosina, ecc.) è quello di ridurre la pressione della muscolatura liscia uretrale e alleviare i sintomi LUTS causati dall'IPB, ma non possono intervenire nel continuo aumento del volume della prostata.

Quinilast è uno stabilizzatore altamente efficace e sicuro per i mastociti, un inibitore della via TGF - β e un agente antinfiammatorio. Ha un effetto stabilizzante sulla membrana cellulare dei mastociti e degli eosinofili, prevenendone la degranulazione e inibendo il rilascio degli allergeni dell'istamina e della 5-idrossitriptamina. Ha un effetto inibitorio significativo sulle allergie cutanee indotte da anticorpi IgE e sull'asma sperimentale nei ratti. Quinilast può anche inibire la sintesi del collagene nei fibroblasti ed è attualmente ampiamente utilizzato per trattare malattie allergiche e cicatrici. Dopo somministrazione orale, il farmaco viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale, con un tempo di concentrazione plasmatica di picco di 2-3 ore. È ampiamente distribuito in tutti gli organi e tessuti, con la concentrazione più elevata nei bronchi e nei polmoni, seguiti da fegato, reni e intestino tenue. L'emivita plasmatica è di 5-8,6 ore e la concentrazione del farmaco nel sangue diminuisce significativamente entro 24 ore, rendendone difficile il rilevamento dopo 48 ore. Metabolizzato nel fegato, dopo la somministrazione viene escreto principalmente attraverso le urine. I metaboliti nel corpo includono il prodotto di demetilazione di tranilast in posizione 4, nonché la combinazione di acido solforico e acido glucuronico. Studi precedenti hanno confermato che la via TGF-β è una delle vie importanti che promuovono la comparsa e lo sviluppo dell'IPB. La nostra ricerca conferma che il fenomeno della transizione endoteliale mesenchimale è un fattore importante nel favorire la progressione dell’IPB.

TGF - β 1 e VEGFA secreti dai mastociti sono importanti citochine che promuovono la transizione endoteliale mesenchimale nell'IPB e la stabilizzazione dei mastociti può inibire la transizione dalle cellule endoteliali a quelle mesenchimali. I ricercatori hanno confermato attraverso esperimenti sugli animali che la somministrazione orale di tranilast (100 mg/kg/giorno, n=10) a topi con IPB per 30 giorni consecutivi ha comportato una diminuzione della transizione mesenchimale endoteliale e del grado di IPB nella prostata dei topi. Non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel peso corporeo rispetto al gruppo di controllo e nessun topo è morto. Pertanto, i ricercatori ritengono che tranilast abbia una prospettiva applicativa promettente nel trattamento dell’IPB.

La dose comunemente utilizzata di tranilast nel trattamento clinico delle malattie allergiche e delle cicatrici è di 100 mg, tre volte al giorno (TID). Attualmente non esistono rapporti di ricerca sull'uso di tranilast per il trattamento dell'IPB, pertanto il dosaggio efficace di tranilast per il trattamento dell'IPB non è chiaro. Tranilast ha effettuato uno studio clinico a lungo termine (test PRESTO) per il trattamento dell'aterosclerosi su più di 10.000 persone con una dose giornaliera di 600 mg e 900 mg. Le reazioni avverse comuni (1% -10%) sono nausea, funzionalità epatica anormale e creatinina sierica elevata. Le reazioni avverse scompariranno dopo la sospensione del farmaco. Sulla base delle nostre basi precedenti, dei dosaggi comuni di tranilast e delle considerazioni sul dosaggio e sulla sicurezza nei precedenti studi clinici, i ricercatori hanno creato un gruppo a basso dosaggio (tranilast 100 mg TID) e un gruppo ad alto dosaggio (tranilast 200 mg TID) in questo studio. valutare preliminarmente la fattibilità dell’applicazione di tranilast nel trattamento clinico dell’IPB, ponendo le basi per nuovi metodi di trattamento per l’IPB in futuro.