Studio clinico Valutazione della sicurezza e dell'efficacia della terapia di cellule CAR-T IC19 per il lupus eritematoso refrattario (IC19 CAR-T)

Criteri di inclusione:

1. Soggetti diagnosticati con lupus eritematoso sistemico che incontra la Lega europea del 2019 contro il reumatismi/American College of Rheumatology (EULA/ACR) Criteri di classificazione per LES;
2. Prima dello screening, il trattamento con glucocorticoidi (terapia sufficiente o shock) combinata con immunosoppressori (ciclofosfamide, mofetile micofenolato, farmaci antimalarici, azathioprina, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ecc.) E almeno un agente biologico (rituximab, belrolizab, tactumab, tacrozab, tactumab, tactumab, tactumab, tacrozab, tacrozab, tacrozab, tacrozab, tacrozab, tacrotimab, tacumuma, tacrotumide, tacrotomide, tacrotomide, tacrotomide, tacrotomide, tacrolimus, cyclosporine, ecc.) ecc.) Deve essere stato ricevuto per almeno 2 mesi e il dosaggio deve essere stabile per più di 2 settimane. La malattia dovrebbe essere ancora attiva o ricorrere alla remissione della malattia.

I corticosteroidi orali devono soddisfare le seguenti condizioni:

1. Prednisone (o equivalente) ≥ 7,5 mg/die e ≤ 60 mg/giorno;
2. Se usato in combinazione con immunosoppressori e/o biologici, non vi è alcun requisito minimo di dose giornaliera per i glucocorticoidi.

3. Durante lo screening, il punteggio dell'attività della malattia (SLEDAI-2000) dovrebbe essere ≥ 8 punti; 4. Durante il periodo di screening, soddisfa i criteri di essere positivi per gli anticorpi anti nucleari (ANAS), anticorpi anti dsDNA o anticorpi anti -Smith.

5. fascia d'età di 18-70 anni (inclusa la soglia), genere non limitato; 6. periodo di sopravvivenza previsto per oltre 3 mesi; 7. Le funzioni di organi importanti soddisfano i seguenti requisiti:

1. La funzione del midollo osseo deve soddisfare i seguenti requisiti: a. Conteggio dei neutrofili ≥ 1 × 109/L; B. Piastrine ≥ 50 × 109/L; C. Emoglobina ≥ 60G/L;
2. Funzione epatica: alt ≤ 2,5 × ULN (limite superiore di normale, Uln), AST ≤ 2,5 × ULN; TBIL ≤ 1,5 × ULN (per soggetti con sindrome di Gilbert, ALT e AST ≤ 5 × Uln, bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN);
3. Funzione renale: creatinina ≤ 1,5 × tasso di clearance ULN o creatinina (CRCL) ≥ 40 ml/min (formula Cockcroft/Gault);
4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
5. Funzione cardiaca: buona stabilità emodinamica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
6. Saturazione di ossigeno dell'impulso di dita ≥ 92% nello stato di non ossigeno; 8. Donne in età fertile che hanno un test negativo di gravidanza di sangue prima dell'inizio del processo e accettano di partecipare al processo fino all'ultima volta visitare gli individui che hanno adottato misure contraccettive efficaci; I partecipanti maschi con partner riproduttivi concordano di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di prova fino all'ultimo follow-up; E non nel periodo di allattamento.

9. Il tutore individuale o legale accetta di partecipare a questo esperimento e firma il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Malattie del sistema nervoso centrale che hanno un significato clinico nel passato o durante lo screening, come convulsioni, epilessia, convulsioni epilettiche, malattia cerebrovascolare (ischemia/emorragia), edema cerebrale, malattia bianca posteriore reversibile encefalopatia, paralisi, afasia, tratto cerebra Sindrome, encefalite, vasculite del SNC o disturbi psichiatrici;
2. Screening per nefrite acuta grave di lupus entro i primi 2 mesi, definito come un significativo deterioramento della malattia renale (come la presenza di sedimenti di urina e altre anomalie di laboratorio) che il ricercatore ritiene possano richiedere l'uso di cure controindicate per il trattamento dei cure per il trattamento ad alto dosaggio.
3. Se c'è una crisi di lupus incontrollata nei primi 2 mesi di screening, il ricercatore ha valutato che non è adatto a partecipare a questo studio;
4. Una grande quantità di accumulo di fluido sieroso (come versamento pleurico e versamento peritoneale) con sintomi di compressione che non possono essere controllati dopo il trattamento;
5. Altre malattie autoimmuni attive (come la malattia di Crohn e l'artrite reumatoide) che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica entro i primi 2 anni di screening, ad eccezione della LES;
6. Pazienti che hanno ricevuto o stanno aspettando il trapianto di cellule staminali e del midollo osseo e trapianto di organi ematopoietici in passato;
7. Individui che in precedenza hanno ricevuto terapia cellulare modificata genica, come terapia TCR-T, terapia CAR-T, ecc.;
8. Screening per i farmaci di studio clinico utilizzati per qualsiasi altra malattia autoimmuni entro i primi 3 mesi. Ma se il trattamento della ricerca è inefficace o se la malattia progredisce e almeno 5 mezze vite sono passate prima dello screening, è consentito essere incluso nel gruppo;
9. Avere una storia di sanguinamento ≥ grado 2 entro 30 giorni prima dello screening o richiedono un uso continuo a lungo termine di farmaci anticoagulanti (come warfarin, eparina a basso peso molecolare o inibitori del fattore Xa) per il trattamento;
10. Vaccinazione con vaccini vivi o attenuati entro 6 settimane prima dello screening;
11. Active hepatitis B or hepatitis C virus is defined as: subjects who are positive for hepatitis B B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) and whose peripheral blood HBV-DNA detection is higher than the lower limit of detection (HBsAg positive but whose peripheral blood HBV-DNA detection is lower than the lower limit of detection according to the Guidelines for the Prevention and Il trattamento dell'epatite cronica B, versione 2022, almeno 4 settimane di trattamento antivirale devono essere eseguite prima del primo utilizzo del farmaco di studio e il trattamento antivirale deve essere continuato per 6-12 mesi durante il processo di studio e i livelli di HBV-DNA, HBSAG e ALT devono essere monitorati ogni 1-3 mesi); Anticorpo di epatite C (HCV) Anticorpo positivo e periferico Rilevamento di HCV-RNA al di sopra del limite di rilevazione; Anticorpo HIV positivo; Anticorpo di sifilide positivo;
12. Virus EB attivo e citomegalovirus, definiti come: soggetti con anticorpi IgM positivi o negativi nel siero del virus EB ma DNA EBV più alti dei valori normali; Soggetti con anticorpo IgM positivo o anticorpo IgM negativo ma DNA CMV più alto del normale nel siero di citomegalovirus (CMV);
13. Nell'ultimo anno, ci sono state gravi malattie polmonari ostruttive croniche ostruttive, malattia polmonare interstiziale, asma grave e anomalie clinicamente significative nei test di funzionalità polmonare, come l'ipertensione arteriosa polmonare da moderata a grave (non invasiva mediante invasive rilevata da ecocardiografia> 60 mmhg) che richiedono l'ipertensione di ossigenizione oxygen-invasiva media screening; La malattia polmonare interstiziale correlata alle malattie autoimmuni deve soddisfare tutti i criteri di inclusione;
14. Ipertensione con scarso controllo dei farmaci (pressione arteriosa sistolica> 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica> 90 mmHg) o una storia di una delle seguenti malattie cardiovascolari entro 6 mesi prima dello screening: sindrome QTC lunga o intervallo QTC> 480 ms; Blocco di ramo del pacchetto sinistro completo, blocco atrioventricolare di grado II/III; Aritmie gravi e incontrollate che richiedono un trattamento farmacologico; Storia di insufficienza cardiaca congestizia cronica e NYHA ≥ 3 (fare riferimento all'appendice 2) con una frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50% entro i 6 mesi prima dello screening; Malattia della valvola cardiaca con CTCAE ≥ 3 grado; Entro i primi 6 mesi di screening, c'è stata una storia di infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o impianto di stent, angina instabile, grave malattia pericardica o altre malattie cardiache clinicamente significative;
15. Storia di trombosi vena profonda sintomatica o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio dello screening;
16. Altri tumori maligni non trattati negli ultimi 5 anni o contemporaneamente, escluso il carcinoma cervicale in situ, carcinoma a cellule basali della pelle e carcinoma duttale in situ del seno;
17. Infezioni (funghi, batteri, virus o altri) che richiedono iniezione endovenosa di antibiotici per il controllo o sono incontrollabili per semplici infezioni del tratto urinario e faringite batterica, se i ricercatori valutano che possono essere controllati attraverso il trattamento, possono essere inclusi nello studio;
18. Gli individui che sono noti per avere reazioni allergiche, reazioni di ipersensibilità, intolleranza o controindicazioni a tutti gli ingredienti di farmaci che possono essere usati nello studio (tra cui fludarabina, ciclofosfamide, tocilizumab, albumina) o che hanno precedentemente sperimentato gravi reazioni allergiche;
19. Avere una storia di abuso di alcol o droghe nelle ultime 24 settimane;
20. Il ricercatore deve determinare se i soggetti hanno fattori che influiscono sulla conformità al protocollo o non siano disposti o incapaci di rispettare le procedure richieste nel protocollo di ricerca.