Studio di fase 1 delle cellule CAR-T BAFF (LMY-920) per il trattamento del linfoma non hodgkin recidivato o refrattario. Postudio B: pazienti CLL

Criteri di inclusione:

1. Leucemia linfocitica cronica istologicamente confermata (incluso il piccolo linfoma linfocitico)

   • Retaso dopo 2 o più linee di terapia, tra cui un inibitore BTK e un inibitore BCL2.
2. Nessuna prova del linfoma del SNC.
3. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età.
4. Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2 [Vedi Appendice 1].

5. Presenza di presenza di malattie attive per partecipanti con CLL e SLL e presenza di malattie misurabili per i partecipanti con SLL.

   A. CLL/SLL (Nota che i partecipanti SLL devono avere sia una malattia misurabile che una malattia attiva): malattia attiva come definita dall'officina internazionale sulla leucemia linfocitica cronica (IWCLL), con almeno uno dei seguenti criteri21:

   • Prova del progressivo fallimento del midollo manifestato dallo sviluppo o peggioramento dell'anemia e/o della trombocitopenia. I livelli di cutoff di Hb <10 g/dL o conta piastrinica <100 × 109/L sono generalmente considerati indicativi per il trattamento.
   • Masso (cioè, ≥6 cm al di sotto del margine costale sinistro) o splenomegalia progressiva o sintomatica.
   • Nodi massicci (cioè ≥10 cm di diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
   • Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (ad es. Skin, rene, polmone, colonna vertebrale, ecc.).

   • Sintomi correlati alla malattia come definiti da uno dei seguenti:

     • Perdita di peso non intenzionale ≥10% nei 6 mesi precedenti.
     • Fatica significativa (cioè, scala per le prestazioni ECOG 2 o peggio; non può funzionare o incapaci di svolgere attività abituali).
     • Febbri ≥100,5 ° F o 38,0 ° C per 2 o più settimane senza evidenza di infezione.
     • Sudorazione notturna per ≥1 mese senza evidenza di infezione. B. Malattia misurabile per i partecipanti con SLL: almeno una lesione misurabile secondo i criteri di risposta rivisti di Lugano per il linfoma maligno.
6. > 2 settimane dal precedente radioterapia o 5 emivite per la terapia sistemica al momento della leukaferesi, a seconda di quale sia più breve (Nota: il pretrattamento di Obinutuzumab dei partecipanti a CLL/SLL deve iniziare negli ultimi 14 giorni prima dell'aferesi).
7. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite istituzionale superiore del normale (tranne nei partecipanti con la sindrome di Gilbert, l'emolisi attiva o il coinvolgimento della malattia del fegato).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2,5 x Limite superiore istituzionale del normale.
9. Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min.
10. Frazione di eiezione cardiaca di ≥50%
11. Funzione polmonare adeguata come definita come impulso ossimetria ≥ 92% sull'aria ambiente.
12. I partecipanti (o tutori legali) devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

13. Per le donne del potenziale di gravidanza: accordo per rimanere astinenti (astenersi dal rapporto eterosessuale) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento di <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'infusione di cellule BAFF CAR-T.

    Una donna è considerata di potenziale di gravidanza se è postmenarchea, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (<12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non ha subito sterilizzazione chirurgica (rimozione di ovaie e/o uteri).

    Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di <1% all'anno includono legatura tubale bilaterale, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intraetrici di rame.

    L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale del partecipante. L'astinenza periodica (ad es. Metodi di calendario, ovulazione, sintetica o postulatura) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.

14. Per gli uomini: accordo per rimanere astinente (astenersi dal rapporto eterosessuale) o utilizzare misure contraccettive e un accordo per astenersi dal donare lo sperma, come definito di seguito:

Con le donne partner di potenziale di gravidanza, gli uomini devono rimanere astinenti o usare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme provocano un tasso di fallimento di <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di cellule Car CAR. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante lo stesso periodo. Con i partner di sesso femminile in gravidanza, gli uomini devono rimanere astinenti o usare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di cellule di cartola di baff per evitare potenziali esposizione embrionale o fetale.

L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale del partecipante. L'astinenza periodica (ad es. Metodi di calendario, ovulazione, sintetica o postulatura) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno dei seguenti escluderà un partecipante dall'iscrizione allo studio:

1. ASCT entro 6 settimane dal consenso informato.
2. Storia del trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
3. Malattia attivo dell'innesto contro l'ospite.
4. Sistema nervoso centrale attivo o coinvolgimento meningeo da linfoma o leucemia. I partecipanti con metastasi cerebrali non trattate/malattia del SNC saranno esclusi da questa sperimentazione clinica a causa della loro scarsa prognosi e perché spesso sviluppano disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione di eventi neurologici e altri eventi avversi. I partecipanti con una storia di CNS o coinvolgimento meningea devono essere in una remissione documentata mediante valutazione del CSF e imaging MRI potenziata dal contrasto per almeno 90 giorni prima della registrazione.
5. Malignità attiva, diversa dal carcinoma cutaneo non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. Cervice, vescica, seno).
6. Materinanze aggiuntive attive conosciute che richiedono un trattamento sistemico (neoplasie morbose non ammirata che ricevono solo regimi a bassa tossicità come la soppressione dell'ormone per la prostata o il carcinoma mammario possono essere consentiti al giudizio dell'investigatore).
7. Sono trascorsi meno di 28 giorni tra il trattamento precedente con agenti investigativi e il giorno della raccolta dei linfociti.
8. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe Associazione Classe IV di New York.
9. Disturbi cardiovascolari tra cui angina pectoris instabile, aritmie cardiache clinicamente significative, infarto miocardico o ictus (incluso l'attacco ischemico transitorio o altri eventi ischemici) entro 6 mesi prima della registrazione.
10. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico per via endovenosa.
11. Sieropositività HIV.
12. Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia LMY-920 può essere associata al potenziale di effetti teratogenici o aborbitari. Le donne del potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierica negativo. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale per eventi avversi nei neonati infermieristici secondari al trattamento della madre con LMY-920, l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
13. Prove di mielodisplasia o anomalia citogenetica indicativa della mielodisplasia su qualsiasi biopsia del midollo osseo prima dell'inizio della terapia.
14. Stato sierologico che riflette l'infezione da epatite B o C attiva. I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo core di epatite B, l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) o l'anticorpo di epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi negativa (PCR) prima dell'iscrizione. (I partecipanti positivi alla PCR saranno esclusi.)
15. Partecipanti con storia di patologia del SNC attiva e clinicamente rilevante come epilessia, disturbi convulsivi, paresi, afasia, malattia cerebrovascolare non controllata, gravi lesioni cerebrali, demenza e malattia di Parkinson.
16. Partecipanti con malattie intercorrenti incontrollate tra cui, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti di studio.
17. Storia della malattia autoimmune (cioè artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) con requisito di farmaci immunosoppressivi (diversi da steroidi a bassa dose) entro 6 mesi.

Controllo di sicurezza pre-infusion

• I partecipanti subiranno un controllo di sicurezza pre-lymphodepletion nella linfodeplezione 48 ore con fludarabina e ciclofosfamide. L'obiettivo di questi criteri è quello di evitare l'infusione nei partecipanti con rischio acuto di tossicità.
• I partecipanti devono continuare a soddisfare i criteri di ammissibilità prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva, ad eccezione della conta assoluta dei linfociti. Questo rimborso di ammissibilità sarà eseguito fino a 48 ore prima dell'inizio della linfodeplezione.

I seguenti risultati al controllo di sicurezza pre-lymphodepletion richiederanno un ritardo nella somministrazione di chemioterapia fino a risoluzione:

• Sintomi, segni o marcatori di laboratorio di infezione attiva o risposta infiammatoria sistemica.
• Sintomi, segni o marcatori di laboratorio di una condizione medica incontrollata, incluso ma non limitato alla decompensa di condizioni cardiache o polmonari. Questi cambiamenti escludono sintomi, segni o marcatori di laboratorio di progressione della malattia, poiché vengono soddisfatti i lunghi criteri di ammissibilità.

Se la condizione che porta alla mancata soddisfazione dei criteri di ammissibilità è considerata irreversibile dal principale investigatore, la partecipazione dei partecipanti allo studio sarà interrotta.

I partecipanti subiranno un controllo di sicurezza pre -infusione sul giorno -3 o 0. L'obiettivo di questi criteri è quello di evitare l'infusione nei partecipanti con un rischio acuto di tossicità.

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri di funzione dell'organo prima dell'infusione cellulare LMY-920:

• Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore istituzionale della normale a meno che il aumento della bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert (massima 2 volte normale) o di origine non epatica.
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 4 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina sierica ≤ 2 x Il limite superiore istituzionale del normale
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzione polmonare come definita come impulso ossimetria ≥ 92% sull'aria ambiente.
• Assenza di segni clinici, sintomi o marcatori di laboratorio di disfunzione cardiaca.

I seguenti risultati al controllo di sicurezza pre -infusione richiederanno un ritardo nell'infusione fino a risolvere:

• Uso di corticosteroidi entro 2 giorni prima dell'infusione di giorno 0, ad eccezione degli agenti utilizzati per la prevenzione dell'emesi durante la chemioterapia linfodepletiva.
• Sintomi neurologici che suggeriscono una condizione attiva del sistema nervoso centrale.
• Segni o marcatori di laboratorio di infezione attiva o risposta infiammatoria sistemica.

I partecipanti che presentano uno dei seguenti risultati non riceveranno un'infusione LMY-920:

• Segni o marcatori di laboratorio di infezione attiva o risposta infiammatoria sistemica.
• Partecipanti con febbre superiore a 38,2 gradi Celsius (rilevati in 2 misurazioni separate separate da almeno 15 minuti)
• Il ritardo e il ricostruzione (se il ritardo è più lungo di 48 ore) possono essere considerati nei partecipanti che hanno una risoluzione dei loro sintomi.