Valutazione del rischio di ictus e marcatori della coagulazione del sangue in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare appena diagnosticata (NVAF), che non hanno ricevuto terapia anticoagulante orale (OAC-terapia) prima dell'inclusione (BIO-AF)

Sfondo:

La fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) è l'aritmia cardiaca più diffusa in tutto il mondo ed è associata ad un aumentato rischio di cinque volte di ictus ischemico rispetto a una popolazione sana. I pazienti con ictus a causa della fibrillazione atriale (AF) hanno una mortalità più elevata e una maggiore disabilità rispetto ai pazienti con ictus senza AF.

Gli anticoagulanti orali (OAC), gli antagonisti della vitamina K (VKA) o gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), sono i cardini della prevenzione di colpi ischemici nei pazienti con AF. Sono stati sviluppati diversi schemi di stratificazione del rischio di ictus per guidare il processo decisionale della terapia OAC nei pazienti con AF. Lo schema più comunemente usato è il punteggio CHA2DS2-VASC, inclusi i fattori di rischio clinici insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età, diabete, ictus precedente, malattie vascolari e genere femminile. Un punto è assegnato per ogni fattore di rischio racchiuso dal punteggio CHA2DS2-VASC, tranne l'età ≥75 anni e l'ictus precedente, che rappresentano due punti ciascuno. Il punteggio varia da 0 a 9 punti, con punteggi più alti che rappresentano un rischio più elevato di ictus. Il rischio annuale di ictus ischemico per il punteggio CHA2DS2-VASC di 0, 1 e 2 è circa 0-0,68 %, 1,3-1,61 %e 2,2-2,49 %, rispettivamente. Sono stati sviluppati anche nuovi schemi di stratificazione del rischio di ictus, incorporando anche biomarcatori, ad esempio il punteggio della ABC-Stroke (età, biomarcatori e storia clinica). I componenti del punteggio ABC-Stroke includono età, livelli plasmatici di peptide natriuretico di tipo pro-B (NT-PROBNP) e troponina T (HS-TNT) e attacco ischemico transitorio precedente (TIA). Le categorie di rischio di raggio ABC sono definite come a basso rischio (<1 % previsto per un anno di ictus), a media rischio (1-2 % previsto rischio di ictus di un anno) e ad alto rischio (> 2 % previsto per un anno di ictus). Gli studi hanno dimostrato che il punteggio di ABC-Stroke supera il punteggio CHA2DS2-VASC in termini di previsione del rischio di ictus e stratificazione dei pazienti con AF. Tuttavia, il punteggio CHA2DS2-VASC è ancora raccomandato come schema di stratificazione del rischio di ictus primario per i pazienti con le linee guida attuali. Nonostante l'ampio utilizzo degli schemi di stratificazione del rischio di ictus nella pratica clinica, la valutazione del rischio di ictus rimane particolarmente impegnativa nei pazienti con AF con rischio di ictus intermedio, cioè uomini con un punteggio CHA2DS2-VASC di 1 e donne con un punteggio CHA2DS2-VASC di 2, dove le linee guida attuali raccomandano di considerare la considerazione della terapia di OAC. La terapia OAC è generalmente raccomandata per i pazienti con AF ad alto rischio di ictus, cioè uomini con punteggio CHA2DS2-VASC di ≥ 2 e donne con punteggio CHA2DS2-VASC di ≥ 3. La terapia OAC non è generalmente raccomandata per i pazienti con AF a basso rischio di ictus, vale a dire uomini con un punteggio Cha2ds2-VASC di 0 e donne con un punteggio CHA2DS2 di 1.

Il punteggio CHA2DS2-VASC è ampiamente utilizzato nella pratica clinica a causa della sua semplicità e a basso costo, tuttavia, il punteggio ha limitazioni. Include esclusivamente fattori di rischio correlati all'ictus clinico, ma non onere AF e dimensioni/funzione atriale sinistra, che sono marcatori indipendenti comprovati di uno stato ipercoagulabile. La valutazione del rischio di trattamento e dell'ictus nei pazienti con AF si sta muovendo verso una cura del paziente più individualizzata, in cui i biomarcatori svolgono un ruolo essenziale nel migliorare la stratificazione del rischio e la personalizzazione del trattamento, come proposto nel punteggio della ABC-Stroke. Negli ultimi anni, in diversi studi sono state studiate misurazioni dei biomarcatori emostatici nei pazienti con AF, illustrando uno stato ipercoagulabile. Da notare che il punteggio CHA2DS2-VASC prevede anche il rischio di ictus nei pazienti senza AF. Pertanto, ci sono preoccupazioni per la specificità per prevedere la corsa correlata all'AF rispetto all'ictus non correlato all'AF. Inoltre, il punteggio CHA2DS2-VASC non considera se i componenti modificabili sono ben controllati o meno, il che potrebbe portare al trattamento eccessivo di OAC. Per questi motivi, è ancora necessario perfezionare la previsione del rischio di ictus utilizzando più fattori sensibili alla AF (cioè, Burden AF e dimensione atriale sinistra), oltre ai fattori clinici e per una valutazione più esaustiva dei componenti modificabili, per ottimizzare la stratificazione del rischio di ictus in futuro. Resta da stabilire se i fattori sensibili alla AF sopra menzionati possano essere utilizzati per migliorare il processo decisionale dell'OAC, in particolare nei pazienti NVAF con rischio di ictus intermedio, in cui l'equilibrio tra beneficio e danno è meno chiaro. Quando persiste il dubbio, la presenza di uno o più fattori di rischio di ictus non CHA2DS2-VASC potrebbe eventualmente rafforzare la decisione di iniziare la terapia OAC.

Il rischio annuale di ictus ischemico nei pazienti con NVAF dipende dal punteggio complessivo di CHA2DS2-VASC. Tuttavia, il rischio annuale di ictus ischemico nei pazienti con NVAF può differire a seconda dei singoli componenti del punteggio CHA2DS2-VASC che determinano il punteggio, nonostante il punteggio complessivo sia lo stesso, nonché se i componenti modificabili sono ben controllati o meno. Glowicki et al. Ha condotto uno studio che confronta i profili emostatici dei pazienti con AF con un basso rischio di ictus con quelli con rischio di ictus intermedio, come determinato dal punteggio CHA2DS2-VASC. A differenza dello studio di Glowicki et al., Questo studio confronterà tutti e tre i gruppi di rischio di ictus, vale a dire, a basso, intermedio e ad alto rischio, come determinato dal punteggio CHA2DS2-VASC e dal punteggio di raggruppamento ABC, e incorporerà un vasto pannello di biomarcatori emostatici, incluso il sistema di attivazione del contatto. Inoltre, questo studio indagherà la dimensione/funzione atriale di AF e la loro associazione con il profilo emostatico. I pazienti inclusi in questo studio saranno davvero OAC-naïve, al contrario dello studio di Glowicki et al. Il confronto tra profili emostatici tra diversi gruppi di rischio di ictus potrebbe essere essenziale per il futuro miglioramento del processo decisionale della terapia OAC, in particolare nei pazienti NVAF con rischio di ictus intermedio.

Obiettivi:

• Per valutare come i singoli componenti del punteggio CHA2DS2-VASC e il punteggio di ABC-Stroke sono associati a biomarcatori emostatici, inclusa una valutazione del fatto che i componenti modificabili siano ben controllati o meno e come il profilo emostatico differisce tra i gruppi di rischio di ictus nei pazienti con NVAF OAC-Naïve.
• Per confrontare i profili emostatici dei diversi punteggi CHA2DS2-VASC e punteggi di raggruppamento ABC nei pazienti con NVAF naïve OAC.
• Per valutare come AF-Benden è associato a biomarcatori emostatici nei pazienti con NVAF naïve OAC.
• Per valutare come la dimensione/funzione atriale sinistra è associata a biomarcatori emostatici nei pazienti con NVAF naïve al naïve OAC.
• Per valutare come l'insufficienza cardiaca sottostante con la frazione di eiezione conservata (HFPEF) sia associata a biomarcatori emostatici nei pazienti con NVAF Naïve.

Materiali e metodi:

Progettazione dello studio: lo studio è composto da cinque sostanze. Il primo sottostudio indagherà sull'associazione dei diversi punteggi CHA2DS2-VASC e componenti del punteggio ABC-Stroke con il profilo emostatico nei pazienti con NVAF naïve OAC. Inoltre, la valutazione del fatto che i componenti modificabili del punteggio CHA2DS2-VASC (cioè il diabete e l'ipertensione) siano ben controllati o meno e verrà studiato il suo impatto sul profilo emostatico. Allo stesso modo, il profilo emostatico dei pazienti NVAF naïve OAC con un rischio di ictus intermedio verrà confrontato con quello dei pazienti NVAF naïve OAC con rischi di ictus bassi e alti, rispettivamente, per determinare quale dei due gruppi assomiglia più da vicino ai pazienti con rischio di ictus intermedio in termini di profilo emostatico. Il secondo sottostudio confronterà il profilo emostatico tra il punteggio CHA2DS2-VASC e il punteggio di stroke ABC nei pazienti NVAF Naïve. Il terzo sottostudio studia come AF-Borden sia associato a biomarcatori emostatici nei pazienti con NVAF naïve a OAC. AF-Benden sarà determinato in percentuale in base al numero totale di eventi AF durante il monitoraggio del ritmo cardiaco di sette giorni. Nel quarto sottostudio, gli investigatori valuteranno come la dimensione/funzione atriale sinistra sia associata a biomarcatori emostatici nei pazienti NVAF Nair. Nel quinto sottostudio, gli investigatori indagheranno su come HFPEF sottostante sia associato a biomarcatori emostatici nei pazienti NVAF naïve OAC. HFPEF verrà valutato utilizzando i punteggi HFA-PEFF e H2FPEF. Lo studio è uno studio osservazionale trasversale a centestro singolo e si svolgerà presso l'ospedale Esbjerg-Ospedale universitario della Danimarca meridionale, che coinvolge la collaborazione tra l'unità per la ricerca sulla trombosi, il dipartimento di diagnostica clinica e il dipartimento di cardiologia.

Popolazione dello studio: la popolazione dello studio consisterà in pazienti con NVAF di nuova diagnosi. I pazienti dovranno essere ingenui agli anticoagulanti orali e parentali prima dell'inclusione. Gli investigatori verificheranno questo dopo l'inclusione mediante screening sistematico di un database di farmaci online, chiamato FMK, che è ampiamente utilizzato tra il personale sanitario in Danimarca. Secondo il rapporto annuale (2023) del database AF in Danimarca (AFDK), ci sono circa 800 pazienti con AF di recente diagnosi nell'area bacini dell'ospedale universitario della Danimarca meridionale, Esbjerg, perché gli investigatori sono sicuri che sarà possibile includere il numero necessario di pazienti. La collaborazione con i medici di medicina generale sarà essenziale per l'inclusione dei pazienti. Gli investigatori forniranno informazioni globali ai medici di medicina generale su questo studio e l'importanza di trattenere il trattamento OAC prima di un rinvio subacuto al Dipartimento di Cardiologia. I pazienti con NVAF di nuova diagnosi che sono disposti a partecipare a questo studio e firmare il modulo di consenso del paziente saranno programmati per la visita della clinica ambulatoriale a binario veloce entro quattro giorni dalla loro consultazione con il medico di medicina generale per il campionamento del sangue, l'ecocardiografia trantoracica (TTE) e il monitoraggio del ritmo cardiaco. Il trattamento OAC verrà avviato immediatamente dopo il campionamento del sangue, sulla base delle attuali linee guida per la gestione della FA, e gli investigatori faranno anche un allenamento completo su misura dei pazienti AF, se necessario. Verranno raccolti anche i dati demografici. Allo stesso modo, i sintomi attribuibili all'AF saranno quantificati in base al punteggio EHRA modificato (Associazione europea del ritmo cardiaco). Per escludere altre cause di coagulopatia e caratterizzare i pazienti al basale, gli investigatori misureranno le seguenti variabili in ciascun partecipante: emocromo completo, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR), funzione renale, emiloglobina glimata (HBA1C), proteina C-reattiva (CRP), funzione lifo e lipidi e lipidi. Inoltre, i livelli plasmatici di NT-PROBNP e HS-TNT saranno determinati con immunodomini ad alta sensibilità per stimare il punteggio di stroke ABC. Il rischio di eventi tromboembolici sarà stimato utilizzando il punteggio CHA2DS2-VASC e il punteggio della ABC-Troke per tutti i pazienti in questa popolazione di studio e i pazienti saranno raggruppati in base al loro punteggio individuale complessivo. Inoltre, ciascun gruppo sarà suddiviso in base ai singoli componenti del punteggio CHA2DS2-VASC e del punteggio della ABC-Stroke che costituiscono il punteggio complessivo. Gli investigatori determineranno se l'ipertensione e il diabete sono gestiti effettivamente conducendo misurazioni della pressione arteriosa domestica (BP) e valutando i livelli di HbA1c. La BP verrà misurata a casa tre volte al mattino e alla sera per tre giorni consecutivi e la BP media sarà calcolata in base alle misurazioni dei giorni due e tre. Per semplicità, l'ipertensione ben controllata sarà definita come BP ≤ 135/85 mmHg e una BP sistolica ≤ 145 mmHg per gruppi di età <80 anni e ≥ 80 anni, rispettivamente. Gli obiettivi di trattamento per i pazienti con diabete di tipo 1 e 2 sono rispettivamente HbA1c ≤ 53 e ≤ 48 mmol/mol e saranno usati come soglie per se il diabete è ben controllato o meno.

Stima delle dimensioni del campione e analisi statistiche: per il calcolo della dimensione del campione, gli investigatori hanno utilizzato i valori mediani e gli intervalli interquartili di potenziale di trombina endogena (ETP), come precedentemente confrontato tra i pazienti con AF con rischio di ictus basso e intermedio da Glowicki et al. Se la vera differenza di ETP tra i mezzi di rischio di ictus basso e intermedio è di 120 nmol/L x min. E se gli investigatori vogliono ottenere una potenza dell'80 %, la dimensione del campione del gruppo più piccolo deve contenere almeno 18 pazienti. Secondo il rapporto annuale (2023) di AFDK, circa il 12 % dei pazienti con incidente AF nella regione della Danimarca meridionale era a basso rischio, il 30 % era a rischio intermedio e il 58 % era alto, come stimato dal punteggio CHA2DS2-VASC. Data questa distribuzione, gli investigatori avrebbero bisogno di 150 pazienti AF nella popolazione complessiva dello studio per essere in grado di rispondere se ETP differisce tra i gruppi di rischio a tre ictus, ovvero gruppi a basso rischio, a rischio intermedio e ad alto rischio. Gli investigatori utilizzeranno l'analisi della varianza (ANOVA) per confrontare i tre diversi gruppi di rischio di ictus. La correlazione di Pearson o la correlazione del rango di Spearman verrà utilizzata per valutare le correlazioni tra i componenti dei punteggi CHA2DS2-VASC e ABC-Stroke, AF-Burden, dimensioni/funzione atriale sinistra e biomarcatori emostatici. Un valore p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Campionamento del sangue: i campioni di sangue a digiuno verranno prelevati da una vena antecubitale con stasi minima, usando un ago per calibri da 21. I primi 2 ml di sangue verranno scartati e i seguenti 6 x 2,7 ml di sangue verranno raccolti in tubi di citrato di sodio 0,109 M per variabili APTT, INR ed emostasi. Quindi, 2 x 3 ml di sangue verranno raccolti in tubi Li-eparina per lipidi, enzimi epatici, funzione renale, CRP, NT-PROBNP e HS-TNT. Infine, 3 ml di sangue saranno raccolti in tubi EDTA per HbA1c e emocromo completo. Per generare plasma povero di piastrine (PPP), i tubi saranno centrifugati a 2000 g per 20 minuti. a temperatura ambiente. PPP verrà conservato a -80 ° C fino all'analisi.

Biomarcatori emostatici: gli investigatori misureranno i biomarcatori relativi all'emostasi primaria e secondaria, come elencato di seguito:

Emostasi primaria (formazione di plug piastriniche): per valutare l'influenza dell'emostasi primaria, gli investigatori misureranno i livelli dell'antigene del fattore di von Willebrand (VWF) usando un dosaggio immunosorbente collegato all'enzima interno (ELISA). Se le concentrazioni di VWF sono elevate rispetto ai valori di riferimento, verranno analizzati P-selectina e ADAMTS13.

L'emostasi secondaria (formazione e risoluzione della fibrina): la valutazione dell'emostasi secondaria verrà effettuata analizzando il turnover della trombina e indagano se la generazione di trombina è avviata sebbene il sistema di attivazione del contatto (CAS), cioè la via intrinseca della cascata di coagulazione o il fattore di tessuto (TF), cioè la via di estrininsica. In relazione al CAS, le misure della generazione di kallikrein (tempo di ritardo, la concentrazione di picco di kallikrein, il tempo al picco e il potenziale endogeno di kallikrein (EKP)) e le concentrazioni di kininogen di peso-molecolare scisso (CHK), fattore XII, prekallikrein e HK saranno misurate. Le concentrazioni di inibitore C1 saranno misurate con anticorpi commerciali di inibitore C1. La generazione di trombina sarà valutata attraverso misure di ritardo, concentrazione di trombina di picco, tempo al picco e potenziale di trombina endogena (ETP). L'attivazione endogena di protrombina alla trombina sarà stimata dalle concentrazioni di frammento di protrombina 1 + 2 (F1 + 2), da parte di un ELISA commerciale. Inoltre, il fattore VII, il fattore X, il fattore II, la proteina C, le proteine ​​S, l'inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) e l'antitrombina (AT) saranno misurate usando ELISA commerciali per valutare le concentrazioni di attivatori e inibitori della coagulazione del sangue. Il turnover della fibrina sarà valutato attraverso la lisi della coagulo di fibrina e le concentrazioni di fibrinogeno, che verranno misurate su un analizzatore BN II. Per valutare la fibrinolisi, D-dimero, un prodotto di degradazione della fibrina, sarà misurato con un metodo immunoturbididimetrico. Verranno anche misurati altri marcatori di fibrinolisi, cioè attivatore di plasminogeno di tipo tessuto (T-PA), inibitore dell'attivatore del plasminogeno 1 (PAI-1), plasminogeno, inibitore del plasmina (PI), fattore XIII e fibrinolisi attivabile alla trombina (tafi), utilizzando in casa e commerciale.

AF Burden, Funzione atriale sinistra e HFPEF: i partecipanti subiranno l'ecocardiografia transtoracica (TTE) e il monitoraggio del ritmo cardiaco di sette giorni. Attraverso TTE, verrà calcolata un'espressione indipendente ritmica della funzione atriale sinistra, nota come indice di funzione atriale sinistra (LAFI). Lafi è un rapporto che incorpora analoghi della gittata cardiaca, funzione del serbatoio atriale e dimensioni atriale (LA) sinistra. È calcolato come LAFI = (LA Frazione di svuotamento (LAEF) x Tratto di deflusso ventricolare sinistro-Velocità Time Integral (LVOT-VTI))/LA End-ssstolic Volume Index (LAESVI). Laef è la differenza tra il volume sistemico di LA (LAESV) e il volume diastolico di LA (LAEDV) diviso per LAESV e moltiplicato per 100, che è illustrato come LAEF = ((LAESV-LAEDV)/LAESV) X 100. LVOT-VTI viene calcolato posizionando il volume del campione Doppler a onda pulsata nell'LVOT sotto la valvola aortica e tracciano le curve di velocità. LVOT-VTI è espresso in CM e descrive i viaggi di sangue a distanza in un battito cardiaco. Laesvi è il più grande volume di LA nella ssisto di end in ML indicizzato sulla superficie del corpo (BSA). È stato dimostrato che la funzione atriale sinistra modifica il rischio di ictus nei pazienti con NVAF. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) sarà anche valutata come parte del TTE. Inoltre, la valutazione ecocardiografica dell'HFPEF sottostante sarà effettuata attraverso il punteggio HFA-PEFF e il punteggio H2FPEF. AF-Benden sarà determinato in percentuale in base al numero totale di eventi AF durante il monitoraggio del ritmo cardiaco di sette giorni. Ciò è di importanza prognostica a causa della crescente evidenza che indicano una sostanziale associazione tra onere AF e ictus.

Endpoint primari e secondari: gli studi hanno dimostrato che l'attivazione della cascata di coagulazione (emostasi secondaria) è la causa più significativa di uno stato protrombotico, per il quale la trombina svolge un ruolo essenziale. Pertanto, gli endpoint primari saranno correlati alla generazione di trombina, alla generazione di kallikrein e alla F1 + 2. Gli endpoint secondari saranno i restanti biomarcatori emostatici, AF-Borden, LAFI e HFPEF sottostante.

Considerazioni etiche:

I partecipanti saranno meticolosamente informati su questo studio e tutte le domande potrebbero avere una risposta. I partecipanti dovranno firmare il modulo di consenso del paziente prima dell'iscrizione. I dati saranno archiviati in un database sicuro, in conformità con la legislazione danese ed europea. In generale, questa ricerca sarà condotta in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.

Rilevanza clinica:

La terapia OAC svolge un ruolo essenziale nella riduzione del rischio di ictus nei pazienti con AF. Il punteggio CHA2DS2-VASC viene utilizzato nella pratica clinica quotidiana per determinare la potenziale necessità di terapia OAC nei pazienti con AF. Tuttavia, sono stati sviluppati nuovi schemi di stratificazione del rischio di ictus che incorporano biomarcatori, ad esempio, il punteggio della ABC-Stroke, che ha dimostrato di sovraperformare il punteggio CHA2DS2-VASC, in termini di previsione del rischio di ictus e stratificazione dei pazienti con AF. Non è noto come i singoli componenti del punteggio CHA2DS2-VASC e il punteggio di ABC-Stroke influenzino il profilo emostatico nei pazienti con NVAF e come il profilo emostatico differisca tra i gruppi di rischio di ictus. Inoltre, il punteggio CHA2DS2-VASC non considera se i componenti modificabili siano ben controllati o meno, il che potrebbe portare a un eccesso di over-trattamento OAC. Allo stesso modo, il punteggio CHA2DS2-VASC e il punteggio di ABC-Stroke non tengono conto dei fattori chiave (ad esempio, AF-Burden e dimensione/funzione atriale sinistra) che sono in grado di influire sui tassi di eventi dell'ictus. Si ritiene che la mancanza di fattori di cui sopra sia una delle principali limitazioni del punteggio CHA2DS2-VASC, in particolare. Gli investigatori ritengono che l'uso di AF-Burden e la dimensione/funzione atriale di sinistra oltre al punteggio CHA2DS2-VASC e al punteggio di ABC-Stroke potrebbe migliorare il processo decisionale OAC, specialmente nei pazienti con ictus intermedio. Il primo passo è caratterizzare il punteggio CHA2DS2-VASC/punteggio-raggruppamento, AF-Borden e le dimensioni/funzione atriale sinistra rispetto al profilo emostatico. In questo modo, questo studio pone le basi per i futuri studi prospettici che studiano se l'aggiunta di fattori non clinici al punteggio CHA2DS2-VASC e al punteggio di stroke ABC possano migliorare la stratificazione del rischio di ictus nei pazienti NVAF naïve OAC.

Paragrafo di impatto:

AF rappresenta il 25 % dei colpi ischemici. L'ictus può causare disabilità a lungo termine e rimane la seconda principale causa di morte in tutto il mondo. La terapia OAC è importante per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con AF. Il punteggio CHA2DS2-VASC e il punteggio di raggruppamento ABC sono utilizzati per la stratificazione del rischio di ictus e il processo decisionale di terapia OAC nei pazienti con AF. Tuttavia, il punteggio CHA2DS2-VASC, in particolare, è associato a limitazioni, vale a dire la mancanza di fattori sensibili AF. Questo studio, attraverso l'uso di dimensioni/funzionalità atriale di AF-Burden e sinistra, oltre al punteggio CHA2DS2-VASC e al punteggio della ABC-Stroke, cercherà di gettare le basi per il futuro miglioramento del processo decisionale della terapia OAC, in particolare nei pazienti NVAF con rischio di ictus intermedio. Gli investigatori ritengono che questo progetto sia in linea con l'obiettivo di sviluppo sostenibile delle Nazioni Unite numero tre (vale a dire, buona salute e benessere) a causa del contributo ai progressi della stratificazione del rischio di ictus nei pazienti NVAF Nai.