Sapu003 nei Tumori Solidi Avanzati Sensibili a mTOR

Criteri di inclusione:

1. Sesso ed età: I pazienti devono avere ≥ 18 anni al momento del consenso informato.

   • Cohort A (carcinoma mammario HR+/HER2-): I pazienti idonei devono essere donne in postmenopausa, definite come donne ≥ 18 anni con amenorrea per ≥ 12 mesi consecutivi senza altra causa fisiopatologica.
   • Cohort B (RCC, NET, tumori associati a TSC, HCC): I pazienti idonei includono adulti di entrambi i sessi con malattia avanzata.

2. Cohort A Carcinoma mammario HR+/HER2-:

   I pazienti idonei devono soddisfare tutti i seguenti requisiti:

   • Avere un carcinoma mammario avanzato (metastatico o non resecabile) positivo per i recettori ormonali e negativo per HER2, documentato istologicamente o citologicamente (BC HR+ avanzato)
   • Avere carcinoma mammario in stadio IV o localmente avanzato secondo il Manuale di stadiazione del cancro dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), Settima Edizione;
   • Aver fallito qualsiasi terapia endocrina di combinazione o avere avuto una recidiva entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante per malattia metastatica o localmente avanzata. La terapia precedente deve aver incluso un inibitore dell'aromatasi non steroideo a meno che non sia clinicamente controindicato;
   • Aver accettato di partecipare allo studio e aver firmato il modulo di consenso informato prima di partecipare a qualsiasi attività dello studio.

3. Cohort B Altri tumori solidi avanzati sensibili a mTOR:

   I pazienti idonei devono soddisfare tutti i seguenti requisiti:

   • Avere una malattia avanzata (metastatica o non resecabile) confermata istologicamente o citologicamente in uno dei seguenti tipi tumorali:

     • Carcinoma a cellule renali (RCC)
     • Tumori neuroendocrini (NET)
     • Tumori associati alla Sclerosi Tuberosa (TSC)
     • Carcinoma epatocellulare (HCC)
   • Avere una malattia misurabile e/o valutabile secondo RECIST v1.1 (o criteri pertinenti, se applicabile).
   • Avere una progressione o essere intollerante ad almeno una precedente linea di terapia standard appropriata per il tipo tumorale specifico, a meno che non esista una terapia standard efficace.
   • Aver accettato di partecipare allo studio e aver firmato il modulo di consenso informato prima di partecipare a qualsiasi attività dello studio.
4. I pazienti devono essere in dosi stabili di metformina o statina
5. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

7. Ematologia/chimica: Il paziente ha una funzione ematologica, renale ed epatica adeguata come definito dai seguenti valori di laboratorio dello screening ottenuti entro 7 giorni prima della randomizzazione e valutati sulla base dei laboratori locali (i pazienti non devono aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni prima delle valutazioni di laboratorio dello screening):

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 2.000 cellule/mm3 (2 x109/L)
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3 (100x109/L)
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x il limite superiore del normale (ULN)
   • Bilirubina totale ≤1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤1 x ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
   • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN per pazienti con metastasi.)
   • GFR ≥ 50 mL/min/1,73m2 secondo le formule CKD-EPI o MDRD.
8. Tutti gli altri valori di laboratorio clinico considerati normali o non clinicamente significativi dal Principal Investigator/Sub-Investigator.
9. Allattamento: I pazienti non devono essere in allattamento. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento deve essere interrotto prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Pazienti di sesso femminile in età fertile devono evitare di rimanere incinte e utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima dose. Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 4 settimane dopo l'ultima dose.
11. Essere in grado e disposto ad aderire a tutti i requisiti del protocollo e alle procedure dello studio per tutta la durata dello studio.
12. Capacità di comprendere ed essere informati sulla natura dello studio, valutata dal personale della clinica dello studio

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di altre neoplasie maligne, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato con intento curativo, carcinoma in situ della mammella trattato con intento curativo, o altri tumori solidi trattati con intento curativo senza evidenza di malattia per > 5 anni.
2. Pazienti che non si sono completamente ripresi da qualsiasi tossicità da precedenti chemioterapie, terapie ormonali, immunoterapie, terapie mirate o radioterapie ≥ Grado 1 secondo NCI CTCAE versione 5.0, ad eccezione dell'alopecia.

3. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro i tempi specificati prima dello screening:

   • Chemioterapia precedente entro 30 giorni prima dello screening (42 giorni per mitomicina C o nitrosouree).
   • Immunoterapia precedente, precedente terapia ormonale antitumorale (per pazienti con carcinoma mammario) e precedente radioterapia entro 30 giorni prima dello screening.
   • La radioterapia non è consentita durante lo studio. Non è consentita la somministrazione di altre chemioterapie, immunoterapie o terapie ormonali antitumorali durante lo studio.
4. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni prima della randomizzazione, o pazienti che non si sono ripresi da un precedente intervento chirurgico maggiore.
5. Neuropatia sensoriale/periferica > Grado 1 secondo NCI CTCAE versione 5.0 allo Screening.
6. Pazienti con metastasi cerebrali attive. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei a condizione che non abbiano evidenza di malattia cerebrale attiva e siano fuori dalla terapia definitiva (inclusi steroidi) almeno 3 mesi prima della randomizzazione.
7. Storia nota o presenza di qualsiasi malattia o condizione clinicamente significativa diversa dal cancro a meno che non sia determinata come non clinicamente significativa dal Principal Investigator/Sub-Investigator. Ciò include, ma non è limitato a, quanto segue: epatica, renale/genitourinaria, gastrointestinale (ad es., infiammazione intra-addominale), cardiovascolare (ad es., insufficienza cardiaca congestizia, aritmia ventricolare, infarto del miocardio, angina pectoris instabile), cerebrovascolare, polmonare (ad es., malattia polmonare interstiziale), endocrina, immunologica, muscoloscheletrica, neurologica, psichiatrica, dermatologica o ematologica (ad es., diatesi emorragica o coagulopatia).
8. Storia di difficoltà nella donazione di sangue o difficoltà nell'accessibilità di un catetere venoso centrale.

9. Storia nota o presenza di:

   • Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV), Epatite B o Epatite C (la sierologia per confermare l'assenza è richiesta entro 7 giorni prima della randomizzazione e valutata sulla base dei laboratori locali);
   • Abuso o dipendenza da alcol entro un anno prima della randomizzazione;
   • Abuso o dipendenza da droghe (marijuana, anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei e benzodiazepine);
   • Ipersensibilità o reazione idiosincrasica all'everolimus, ad altri derivati della rapamicina o ai suoi eccipienti
   • Reazioni allergiche gravi (ad es., reazioni anafilattiche, angioedema).
10. I pazienti non possono partecipare a nessun altro protocollo clinico o studio sperimentale che comporti la somministrazione di terapia sperimentale e/o l'uso di dispositivi sperimentali con intento terapeutico entro 30 giorni prima della randomizzazione e mentre sono arruolati in questo studio. Si raccomanda cautela quando si somministra Sapu003 e concomitamente con substrati noti, inibitori di PgP, inibitori e induttori degli isoenzimi del citocromo P450 CYP2C8 e CYP3A4.
11. Uso di qualsiasi forte inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP) (ad es., fluoxetina, chinidina, eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, ketoconazolo, diltiazem e antivirali per l'HIV) e forti induttori degli enzimi CYP (ad es., barbiturici (fenobarbital), carbamazepina, fenitoina e rifampicina), nei 14 giorni precedenti la randomizzazione fino all'ultimo prelievo di sangue nello studio.
12. Infezione acuta attiva che richiede antibiotici, agenti antivirali o agenti antifungini entro 14 giorni prima della randomizzazione
13. Donne in gravidanza o in allattamento.