Uno Studio di Fase I di FZ-AD005 in Pazienti con Glioma di Alto Grado (HGG)

Criteri di inclusione:

1. Firma volontaria del modulo di consenso informato;
2. Età 18-70 anni, sia maschi che femmine;
3. I pazienti devono essere in grado di fornire campioni di tessuto tumorale (tessuto tumorale archiviato entro 2 anni [massimo 5 anni] o, se possibile, campione fresco di biopsia con ago) per il test DLL3, con risultati di valutazione positivi;

4. Glioma di alto grado confermato istopatologicamente, classificato secondo i criteri WHO CNS5 2021, che soddisfa una delle seguenti caratteristiche:

   Gruppo A (Fase di mantenimento post-radioterapia): Glioma diffuso della linea mediana (DMG), con alterazione H3 K27 da laboratorio certificato CLIA; I pazienti devono trovarsi nella fase di trattamento di mantenimento dopo nuova diagnosi e completamento della radioterapia standard di prima linea; Gruppo B (Glioma di alto grado recidivante o progressivo): Glioma di alto grado recidivante o progressivo (Grado 3-4 WHO CNS5). Inclusi ma non limitati a: glioblastoma (GBM) wild-type IDH, astrocitoma mutato IDH (Grado 3-4), oligodendroglioma mutato IDH (Grado 3), ecc. (Nota: I pazienti con DMG recidivante o progressivo possono essere arruolati in questo gruppo durante la fase di escalation di dose);

5. Stato del trattamento precedente:

   Gruppo A (Fase di mantenimento post-radioterapia): Deve aver completato la radioterapia standard, con arruolamento entro 2-6 settimane dopo il completamento della radioterapia, e nessuna evidenza definitiva di malattia progressiva (PD) alle immagini post-radioterapia; Gruppo B (Glioma di alto grado recidivante o progressivo): Deve trattarsi di pazienti recidivanti o refrattari che hanno fallito il trattamento standard: devono aver ricevuto almeno una linea precedente di trattamento standard (inclusa radioterapia e/o chemioterapia, come temozolomide), con evidenza di PD alle immagini; per i pazienti con radioterapia precedente, la progressione della malattia deve verificarsi >12 settimane dopo la radioterapia, oppure deve essere confermata istopatologicamente come recidiva tumorale piuttosto che necrosi/pseudoprogressione da radioterapia;

6. Almeno una lesione misurabile al basale (RANO 2.0 )
7. Punteggio Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 (se il paziente ha un punteggio leggermente inferiore esclusivamente a causa di deficit neurologici focali stabili ma può mantenere le attività quotidiane di base con supporto, 60 è approvato);
8. Se il paziente riceve corticosteroidi per edema cerebrale correlato al tumore o sintomi neurologici, il dosaggio deve essere stabile o in diminuzione per almeno 7 giorni prima della risonanza magnetica basale, con dose ≤5 mg/giorno di desametasone (o dose equivalente di altri corticosteroidi); se è necessario aumentare il dosaggio di steroidi durante lo screening per controllare l'edema cerebrale a causa di deterioramento clinico, il paziente non è idoneo;
9. Aspettativa di vita stimata ≥12 settimane;
10. Funzione di coagulazione normale, senza rischio di sanguinamento attivo;
11. Funzione cardiopolmonare: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%; saturazione di ossigeno pulsata (SpO2) ≥95% in aria ambiente a riposo, senza dispnea a riposo;

12. Riserva midollare e funzione degli organi devono soddisfare i seguenti requisiti:

    Ematologia: Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L, piastrine ≥100×10⁹/L, emoglobina ≥90 g/L (senza trasfusione, eritropoietina [EPO], fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] o altro trattamento di supporto medico entro 14 giorni prima dello screening); Coagulazione: Per soggetti non in terapia anticoagulante, rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1.5×limite superiore del normale (ULN) (Nota: Sono ammessi soggetti in terapia anticoagulante stabile se i parametri sono nell'intervallo terapeutico e senza rischio di sanguinamento); Fegato: Bilirubina sierica totale ≤1.5×ULN, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2.5×ULN; se confermata sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata), bilirubina totale ≤3.0×ULN; AST e ALT ≤3×ULN; Rene: Creatinina sierica (Scr) ≤1.5×ULN, o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (calcolata con formula di Cockcroft e Gault);

13. Tutte le tossicità acute da precedente terapia antitumorale o procedure chirurgiche devono essersi risolte alla gravità basale o Grado ≤1 NCI CTCAE Versione 6.0;
14. Entro 7 giorni prima dell'arruolamento, le donne in età fertile devono avere test di gravidanza sierico o urinario negativo; i soggetti maschi e femmine devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace (es., contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza o contraccezione di barriera con spermicida) durante la somministrazione del farmaco in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose;
15. Buona compliance.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con altre terapie anticorpali mirate anti-DLL3 o altri trattamenti diretti contro DLL3, o farmaci ADC contenenti payload DXd;
2. Storia di reazione allergica a exatecan o tossicità gastrointestinale ≥Grado 3 dopo precedente uso di exatecan, o ipersensibilità a componenti proteici strutturalmente simili a FZ-AD005, o ipersensibilità agli eccipienti del farmaco sperimentale FZ-AD005;
3. Soggetti con qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica (MRI) (es., pacemaker cardiaco, impianti metallici non rimovibili, ecc.);
4. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni (eccetto tumori a basso rischio specifico che sono stati trattati radicalmente);

5. Mancato rispetto dei seguenti requisiti di periodo di washout prima della prima dose:

   Chemioterapia (non nitrosurea), terapia mirata a piccole molecole: ≥3 settimane (21 giorni) o 5 emivite (la più lunga); Nitrosuree (es., lomustina) o mitomicina C: ≥6 settimane (42 giorni); Inibitori del checkpoint immunitario (ICI), farmaci anticorpali (inclusi altri ADC): ≥4 settimane (28 giorni) o 5 emivite (la più lunga); Terapia anti-angiogenica (es., bevacizumab): ≥5 settimane (35 giorni); Radioterapia: Per il Gruppo di Trattamento B: radioterapia cerebrale totale o del campo coinvolto ≥12 settimane; radioterapia palliativa (lesioni target non intracraniche) ≥2 settimane (Nota: Per i soggetti del Gruppo di Trattamento A, la radioterapia standard di prima linea prima di questo arruolamento non è soggetta a questa restrizione di 12 settimane, ma deve soddisfare il requisito specifico di finestra temporale dal completamento della radioterapia come indicato nei criteri di inclusione);

6. Ricezione di vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose;
7. Infezione attiva che richiede intervento farmacologico entro 2 settimane prima della prima dose, o febbre inspiegabile >38°C con risultati elevati di procalcitonina tra screening e prima dose (i soggetti con febbre correlata al tumore possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore);
8. Effetto massa grave o rischio di ernia cerebrale, definito come: risonanza magnetica basale che mostra spostamento della linea mediana >5 mm, o segni di ipertensione intracranica/idrocefalo non controllati; o giudizio dello sperimentatore che il paziente non possa tollerare alcun grado di edema cerebrale indotto dal trattamento;
9. Metastasi extracraniche o malattia leptomeningea diffusa confermata da imaging (MRI)/citologia del liquido cerebrospinale (CSF);
10. Versamento pleurico, pericardico o ascite non controllati che richiedono ripetuto drenaggio nonostante appropriato intervento;
11. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che richiede trattamento steroideo, o attuale ILD/polmonite, o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa da imaging allo screening;

12. Grave malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o storia (inclusa ma non limitata a quanto segue):

    Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose; Insufficienza cardiaca congestizia con funzione cardiaca ≥Grado II (classificazione NYHA); Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica >160 mmHg o diastolica >100 mmHg); QTcF basale >450 ms (maschio) o >470 ms (femmina); Aritmia clinicamente significativa o blocco di conduzione che richiede trattamento farmacologico;

13. Altre gravi malattie sistemiche, incluse ma non limitate a diabete mellito non efficacemente controllato;
14. Soggetti con ferite, ulcere o fratture che guariscono male;
15. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore o trauma grave entro 4 settimane prima della prima dose;
16. Ricezione di trapianto autologo di organo o cellule staminali entro 3 mesi prima della prima dose, o trapianto allogenico di organo (eccetto trapianto di cornea) o cellule staminali entro 6 mesi prima della prima dose;
17. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo con HBV DNA >2000 IU/mL o 10⁴ copie/mL. Se HBsAg positivo ma con DNA basso, dovrebbe ricevere trattamento antivirale secondo le linee guida di trattamento locali ed essere disposto a ricevere trattamento antivirale per tutto il periodo di studio; Anticorpo dell'epatite C positivo con HCV RNA sopra il limite superiore del normale del centro di studio;
18. Tubercolosi attiva, sifilide attiva, storia di immunodeficienza, anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo, o altre malattie da immunodeficienza;
19. Necessità di corticosteroidi sistemici (>5 mg/giorno desametasone o dose equivalente di farmaci simili) o altri immunosoppressori per trattamento sistemico entro 2 settimane prima della prima dose o durante lo studio; Nota: Sono permessi corticosteroidi topici e inalati con assorbimento sistemico minimo; sono permessi corticosteroidi ≤5 mg/giorno desametasone (o dose equivalente) per terapia sostitutiva fisiologica o trattamento di sintomi correlati al tumore, a condizione che il soggetto abbia dosaggio stabile o in diminuzione per almeno 7 giorni prima della risonanza magnetica basale; sono permessi corticosteroidi a breve termine (≤7 giorni) per profilassi (es., allergia al contrasto) o trattamento di condizioni non autoimmuni (es., ipersensibilità ritardata da allergeni da contatto);
20. Storia definita di malattia mentale;
21. Storia nota di abuso di sostanze psicoattive, alcolismo o tossicodipendenza;
22. Donne in gravidanza o allattamento;
23. Crisi epilettiche non controllate (crisi entro 14 giorni prima dell'arruolamento o necessità di aumentare il dosaggio di farmaci antiepilettici);
24. Emorragia intracranica clinicamente significativa (>Grado 1 emorragia acuta/subacuta);
25. Qualsiasi altra condizione che lo sperimentatore ritenga non idonea per la partecipazione a questo studio clinico.