Niacina, acidi grassi N-3 e resistenza all'insulina

La sindrome da insulino-resistenza (IRS) affligge circa il 25% della popolazione adulta statunitense. I suoi componenti principali includono alcuni o tutti i seguenti: obesità centrale, livelli elevati di trigliceridi, diminuzione dei livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), preponderanza di particelle piccole e dense di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), iperglicemia, ipertensione e aumento tendenza trombotica. I soggetti con l'IRS sono ad aumentato rischio di diabete di tipo 2 e/o malattia coronarica (CHD). Mentre i cambiamenti dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico) spesso migliorano molte delle manifestazioni dell'IRS, la farmacoterapia è spesso necessaria per normalizzare i singoli componenti.

In recenti studi del nostro laboratorio, la niacina e l'olio di pesce (acidi grassi n-3, FA) usati in combinazione in soggetti insulino-resistenti hanno portato a un previsto miglioramento del fenotipo lipidico (trigliceridi ridotti, aumento di HDL-C e meno, piccolo, denso particelle LDL). Ciò che non ci si aspettava, tuttavia, era che anche un importante marcatore della resistenza all'insulina del tessuto adiposo - la soppressione indotta dal pasto del flusso di acidi grassi liberi (FFA) - sarebbe migliorato. Inoltre, sapendo che è stato riportato che questi agenti (somministrati in monoterapia) peggiorano la glicemia nei soggetti diabetici, siamo rimasti sorpresi di non riscontrare alcun deterioramento significativo nel controllo glicemico. Ulteriori studi preliminari in pazienti con diabete di tipo 2 scarsamente controllato hanno confermato la capacità di questa combinazione di agenti naturali da banco di migliorare significativamente il profilo lipidico senza effetti negativi sulla glicemia.

La nostra ipotesi di lavoro è che l'eccessivo flusso di FFA dal tessuto adiposo aumenti le concentrazioni sieriche di trigliceridi e porti ad altre manifestazioni dell'IRS. Il flusso di FFA è cronicamente elevato nei soggetti insulino-resistenti a causa dell'insensibilità (cioè resistenza) dei loro adipociti agli effetti anti-lipolitici dell'insulina. Gli FFA rilasciati (soprattutto dai depositi adiposi viscerali) stimolano la sintesi epatica dei trigliceridi, portando a livelli elevati di trigliceridi sierici che successivamente contribuiscono alla riduzione di HDL-C e all'aumento delle concentrazioni di LDL piccole e dense. Inoltre, un elevato flusso di FFA può interferire con lo smaltimento del glucosio da parte di tutto il corpo. Se questa ipotesi è vera, ci si può aspettare che gli interventi che migliorano la sensibilità all'insulina degli adipociti migliorino uno spettro di fattori di rischio associati allo stato insulino-resistente.

Poiché i nostri studi preliminari supportano questa ipotesi, proponiamo i seguenti quattro obiettivi specifici che saranno testati in uno studio a 4 bracci, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco:

Obiettivo specifico 1. Testare l'ipotesi che n-3 FA e niacina (somministrati singolarmente e in combinazione) miglioreranno la soppressione insulino-mediata del tasso di comparsa di FFA (Ra; un surrogato della sensibilità all'insulina del tessuto adiposo) in soggetti insulino-resistenti.

Obiettivo specifico 2. Testare l'ipotesi che n-3 FA e niacina (somministrati singolarmente e in combinazione) migliorino la sensibilità all'insulina nei soggetti insulino-resistenti.

Obiettivo specifico 3. Testare l'ipotesi che n-3 FA e niacina (somministrati singolarmente e in combinazione) riducano i tassi di produzione di trigliceridi VLDL in soggetti insulino-resistenti.

Obiettivo specifico 4. Testare l'ipotesi che n-3 FA e niacina (somministrati singolarmente e in combinazione) miglioreranno il profilo dislipidemico (ovvero, ridurranno le concentrazioni sieriche di trigliceridi e piccole e dense LDL ed eleveranno le concentrazioni di HDL-C) in soggetti insulino-resistenti .

Al termine di questi studi, ci aspettiamo di avere informazioni dettagliate sulla potenziale efficacia terapeutica e sul meccanismo cinetico d'azione del trattamento combinato con n-3 FA e niacina. Una migliore comprensione dell'azione di questi agenti dovrebbe portare a un più chiaro apprezzamento della relazione tra flusso di FFA e insulino-resistenza, a una terapia più efficace per la dislipidemia da insulino-resistenza e, infine, a un ridotto rischio di CAD in questa fiorente popolazione di pazienti.