Niacin, N-3-Fettsäuren und Insulinresistenz

Das Insulinresistenzsyndrom (IRS) betrifft ungefähr 25 % der erwachsenen US-Bevölkerung. Zu seinen Hauptkomponenten gehören einige oder alle der folgenden: zentrale Fettleibigkeit, erhöhte Triglyceridspiegel, erniedrigte Spiegel von High Density Lipoprotein Cholesterin (HDL-C), ein Überwiegen von kleinen, dichten Lipoprotein (LDL) Partikeln mit niedriger Dichte, Hyperglykämie, Bluthochdruck und erhöht thrombotische Neigung. Patienten mit IRS haben ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes und/oder koronare Herzkrankheit (KHK). Während Änderungen des Lebensstils (Ernährung und Bewegung) viele der Manifestationen des IRS oft verbessern, ist häufig eine Pharmakotherapie erforderlich, um einzelne Komponenten zu normalisieren.

In neueren Studien aus unserem Labor führten Niacin und Fischöl (n-3-Fettsäuren, FA) in Kombination bei insulinresistenten Personen zu einer erwarteten Verbesserung des Lipid-Phänotyps (reduzierte Triglyceride, erhöhtes HDL-C und weniger, kleine, dichte LDL-Partikel). Was jedoch nicht erwartet wurde, war, dass ein wichtiger Marker für die Insulinresistenz des Fettgewebes – die mahlzeitinduzierte Unterdrückung des Flusses freier Fettsäuren (FFA) – ebenfalls verbessert werden würde. Da wir wissen, dass diese Wirkstoffe (als Monotherapie verabreicht) Berichten zufolge den Blutzuckerspiegel bei Diabetikern verschlimmern, waren wir überrascht, keine signifikante Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle festzustellen. Weitere vorläufige Studien an Patienten mit schlecht eingestelltem Typ-2-Diabetes bestätigten die Fähigkeit dieser Kombination frei verkäuflicher natürlicher Wirkstoffe, das Lipidprofil ohne nachteilige Auswirkungen auf den Blutzucker signifikant zu verbessern.

Unsere Arbeitshypothese ist, dass ein übermäßiger FFA-Fluss aus dem Fettgewebe die Serumtriglyceridkonzentrationen erhöht und zu anderen Manifestationen des IRS führt. Der FFA-Fluss ist bei Insulin-resistenten Subjekten aufgrund der Unempfindlichkeit (d. h. Resistenz) ihrer Adipozyten gegenüber den anti-lipolytischen Wirkungen von Insulin chronisch erhöht. Freigesetzte FFA (insbesondere aus viszeralen Fettdepots) stimulieren die hepatische Triglyceridsynthese, was zu erhöhten Triglyceridspiegeln im Serum führt, die anschließend zu einer Verringerung von HDL-C und erhöhten Konzentrationen von kleinem, dichtem LDL beitragen. Außerdem kann ein hoher FFA-Fluss die Glukoseausscheidung im ganzen Körper stören. Wenn diese Hypothese wahr ist, dann kann erwartet werden, dass Interventionen, die die Insulinsensitivität der Adipozyten verbessern, ein Spektrum von Risikofaktoren verbessern, die mit dem Zustand der Insulinresistenz verbunden sind.

Da unsere Vorstudien diese Hypothese stützen, schlagen wir die folgenden vier spezifischen Ziele vor, die in einer 4-armigen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie getestet werden:

Spezifisches Ziel 1. Es sollte die Hypothese getestet werden, dass n-3 FA und Niacin (einzeln und in Kombination gegeben) die Insulin-vermittelte Unterdrückung der FFA-Rate des Auftretens (Ra; ein Ersatz für die Insulinsensitivität des Fettgewebes) bei insulinresistenten Probanden verstärken.

Spezifisches Ziel 2. Testen der Hypothese, dass n-3 FA und Niacin (einzeln und in Kombination verabreicht) die Insulinsensitivität bei insulinresistenten Personen verbessern.

Spezifisches Ziel 3. Testen der Hypothese, dass n-3 FA und Niacin (einzeln und in Kombination gegeben) die VLDL-Triglycerid-Produktionsraten bei Insulin-resistenten Patienten verringern.

Spezifisches Ziel 4. Testen der Hypothese, dass n-3 FA und Niacin (einzeln und in Kombination gegeben) das dyslipidämische Profil (d. h. Senkung der Serumtriglyceride und geringer, dichter LDL-Konzentrationen und Erhöhung der HDL-C-Konzentration) bei insulinresistenten Probanden verbessern .

Nach Abschluss dieser Studien erwarten wir detaillierte Informationen über die potenzielle therapeutische Wirksamkeit und den kinetischen Wirkmechanismus einer kombinierten Behandlung mit n-3 FA und Niacin. Ein besseres Verständnis der Wirkung dieser Mittel sollte zu einer klareren Einschätzung der Beziehung zwischen FFA-Fluss und Insulinresistenz, zu einer effektiveren Therapie der Dyslipidämie der Insulinresistenz und letztendlich zu einem verringerten Risiko für KHK in dieser wachsenden Patientenpopulation führen.