Fludarabina fosfato e irradiazione corporea totale seguita da trapianto di cellule staminali periferiche da donatore nel trattamento di pazienti con sindromi mielodisplastiche o disturbi mieloproliferativi

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età >= 50 e < 75 anni (anni) con CMML o MDS o MPD precedentemente non trattati
• Pazienti di età < 50 anni ad alto rischio di tossicità correlata al regime che utilizzano regimi standard ad alto dosaggio; i fattori considerati ad alto rischio includono condizioni preesistenti come una malattia cronica che colpisce reni, fegato, polmoni o cuore o precedente HCT fallito
• È disponibile un donatore correlato all'antigene leucocitario umano (HLA) o un donatore non correlato compatibile con l'HLA (la corrispondenza consentita dal Centro di ricerca sul cancro Fred Hutchinson [FHCRC] sarà di grado da 1,0 a 2,1) è disponibile
• Recupero dagli effetti della precedente chemioterapia, con un minimo di 21 giorni dall'inizio dell'ultima terapia; l'idrossiurea o l'anagrelide possono essere utilizzate per gestire la conta cellulare elevata nei pazienti fino al momento in cui iniziano la terapia secondo questo protocollo
• I pazienti di età < 12 anni devono essere discussi caso per caso con il ricercatore primario (PI) del protocollo prima della registrazione
• Un modulo di consenso informato firmato o un modulo di assenso minore
• MDS: MDS classificabile dal sistema dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come RA, RARS, citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD), RCMD e sideroblasti ad anello (RCMD-RS) o RAEB
• MDS: nessuna precedente terapia mielosoppressiva; ai fini del presente protocollo, la chemioterapia mielosoppressiva sarà definita come chemioterapia somministrata con l'intento di indurre una remissione completa (ad esempio, standard 7+3, ARA-C intermittente ad alte dosi [HIDAC] o Mylotarg)
• MDS: i pazienti devono avere < 10% di blasti midollari; meno del 10% di blasti midollari deve essere documentato mediante esame midollare entro 3 settimane dall'inizio del condizionamento
• CMML: i pazienti con CMML1 che non hanno ricevuto terapia mielosoppressiva devono avere < 10% di blasti midollari; meno del 10% di blasti midollari deve essere documentato mediante esame midollare entro 3 settimane dall'inizio del condizionamento; OPPURE i pazienti con CMML che sono progrediti oltre CMML1 e hanno ricevuto chemioterapia mielosoppressiva devono avere < 5% di blasti midollari; meno del 5% di blasti midollari deve essere documentato mediante esame midollare entro 3 settimane dall'inizio del condizionamento
• MPD: pazienti con policitemia vera con complicanze trombotiche o emorragiche persistenti nonostante la terapia convenzionale o che hanno progredito verso la fibrosi midollare postpolicitemica
• MPD: pazienti con trombocitemia essenziale con complicanze trombotiche o emorragiche persistenti nonostante la terapia convenzionale o che sono progrediti verso la mielofibrosi
• MPD: mielofibrosi cronica idiopatica con citopenia del sangue periferico
• MPD: i pazienti devono avere < 10% di blasti midollari; meno del 10% di blasti midollari deve essere documentato mediante esame midollare entro 3 settimane dall'inizio del condizionamento
• MPD: nessuna precedente terapia mielosoppressiva; ai fini del presente protocollo, la chemioterapia mielosoppressiva sarà definita come chemioterapia somministrata con l'intento di indurre una remissione completa (ad esempio, standard 7+3, HIDAC o Mylotarg)
• Leucemia mieloide cronica atipica (LMC): pazienti con cromosoma Philadelphia negativo con diagnosi di LMC atipica
• LMC atipico: i pazienti devono avere < 10% di blasti midollari; meno del 10% di blasti midollari deve essere documentato mediante esame midollare entro 3 settimane dall'inizio del condizionamento
• LMC atipico: nessuna precedente terapia mielosoppressiva; ai fini del presente protocollo, la chemioterapia mielosoppressiva sarà definita come chemioterapia somministrata con l'intento di indurre una remissione completa (ad esempio, standard 7+3, HIDAC o Mylotarg)
• Emoglobinuria parossistica notturna (PNH): sono ammissibili i pazienti con la forma non aplastica di EPN (midollo osseo cellulare) che hanno avuto una storia di complicanze potenzialmente letali della loro malattia, inclusi eventi trombotici, emolisi grave o sindrome di Budd Chiari; altri pazienti possono essere presi in considerazione dopo l'approvazione presso il PCC e l'approvazione da parte del ricercatore principale
• Donatore correlato compatibile: correlato al paziente ed è genotipicamente o fenotipicamente identico all'HLA
• Donatore correlato compatibile: età del donatore < 75 anni a meno che non sia autorizzato dal PI istituzionale
• Donatore correlato compatibile: in grado di fornire un consenso informato scritto
• Donatore correlato compatibile: il donatore deve acconsentire alla mobilizzazione del PBSC con G-CSF e aferesi

• Donatore non correlato: la corrispondenza FHCRC consentita sarà di grado da 1.0 a 2.1: donatori non correlati che sono in prospettiva:

  1. Abbinato per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione;
  2. Sarà consentita una sola disparità allelica per HLA-A, B o C come definito dalla tipizzazione ad alta risoluzione
• Donatore non imparentato: le coppie di paziente e donatore omozigoti per un allele non corrispondente nel vettore di rigetto del trapianto sono considerate una mancata corrispondenza di due alleli, ovvero il paziente è A*0101 e il donatore è A*0102 e questo tipo di mancata corrispondenza non è consentito
• Donatore correlato HLA compatibile: solo le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) mobilizzate con G-CSF saranno consentite come fonte di cellule staminali ematopoietiche (HSC) su questo protocollo
• Donatore non correlato HLA compatibile: il donatore deve acconsentire alla mobilizzazione delle PBSC con G-CSF e aferesi; i donatori non imparentati di midollo osseo non sono idonei per questo protocollo

Criteri di esclusione:

• Disfunzione d'organo come definita da quanto segue:

  • Malattia coronarica sintomatica o frazione di eiezione cardiaca < 35% (o, se non è possibile ottenere la frazione di eiezione, frazione di accorciamento < 26%); se la frazione di accorciamento è < 26% è richiesto un consulto cardiologico con il ricercatore principale (PI) che ha l'approvazione finale dell'idoneità; la frazione di eiezione è necessaria se l'età è > 50 anni o c'è una storia di esposizione alle antracicline o una storia di malattie cardiache
  • Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) del polmone < 35%, TLC < 35%, volume espiratorio forzato (FEV1)1 < 35% e/o ricezione di ossigeno continuo supplementare; il PI FHCRC dello studio deve approvare l'arruolamento di tutti i pazienti con noduli polmonari
  • Anomalie della funzionalità epatica: il paziente con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica sarà valutato per la causa della malattia epatica, la sua gravità clinica in termini di funzionalità epatica, fibrosi a ponte e grado di ipertensione portale; il paziente verrà escluso se si riscontrano insufficienza epatica fulminante, cirrosi epatica con evidenza di ipertensione portale, epatite alcolica, varici esofagee, anamnesi di sanguinamento da varici esofagee, encefalopatia epatica, disfunzione sintetica epatica non correggibile manifestata da prolungamento del tempo di protrombina, ascite correlata a ipertensione portale, ascesso epatico batterico o fungino, ostruzione biliare, epatite virale cronica con bilirubina sierica totale > 3 mg/dL o malattia biliare sintomatica
• Midollo osseo che documenta una conta dei blasti >= 10% o >= 5% nei pazienti con CMML che sono progrediti oltre CMML1 e hanno ricevuto chemioterapia mielosoppressiva
• Pazienti con tumori maligni non ematologici attivi (ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma); questa esclusione non si applica ai pazienti con neoplasie non ematologiche che non richiedono terapia
• Pazienti con una storia di tumori maligni non ematologici (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma) attualmente in remissione completa, a meno di 5 anni dal momento della remissione completa e con un rischio > 20% di recidiva della malattia
• Presenza di >= 5% di blasti leucemici circolanti (nel sangue periferico) rilevati dalla patologia standard
• Coinvolgimento attivo della malattia nel sistema nervoso centrale (SNC).
• Karnofsky Performance Score <70% o Lansky-Play Performance Score <70 per i pazienti pediatrici
• Aspettativa di vita fortemente limitata da malattie diverse dalle neoplasie
• Infezioni fungine con progressione radiologica dopo aver ricevuto amfotericina o triazolo attivo per > 1 mese
• Infezione batterica attiva
• Pazienti in età fertile che rifiutano la contraccezione per un periodo di dodici mesi dopo il trapianto
• Donne in gravidanza o allattamento
• Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Malattie psicologiche gravi come psicosi maggiori (ad es. schizofrenia), depressione bipolare maggiore o depressione situazionale suicidaria
• Donatore correlato compatibile: gemello identico
• Donatore correlato compatibile: qualsiasi controindicazione alla somministrazione di G-CSF sottocutaneo alla dose di 16 mg/kg/giorno per cinque giorni consecutivi
• Donatore correlato compatibile: grave malattia medica o psicologica
• Donatore correlato compatibile: donne in gravidanza o in allattamento
• Donatore correlato compatibile: precedente tumore maligno nei cinque anni precedenti, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma
• Donatore correlato compatibile: sieropositività HIV
• Donatore non imparentato: un crossmatch citotossico anti-donatore positivo è un'esclusione assoluta del donatore; i donatori sono esclusi quando viene identificata un'immunoreattività preesistente che metterebbe a rischio l'attecchimento delle cellule ematopoietiche del donatore; tale determinazione si basa sulla prassi abituale del singolo istituto; la procedura raccomandata per i pazienti con una corrispondenza (fenotipica) del livello di allele HLA 10 su 10 consiste nell'ottenere uno screening degli anticorpi reattivi del pannello (PRA) per gli antigeni di classe I e di classe II per tutti i pazienti prima dell'HCT; se il PRA mostra un'attività > 10%, si devono ottenere le corrispondenze citotossiche citometriche o citotossiche delle cellule B e T; il donatore deve essere escluso se uno qualsiasi dei test di compatibilità citotossica risulta positivo; per quei pazienti con una mancata corrispondenza allelica HLA di classe I, devono essere ottenute corrispondenze citotossiche citometriche o citotossiche delle cellule B e T indipendentemente dai risultati PRA
• Donatore non imparentato: donatori di midollo
• Donatore non correlato: donatori sieropositivi e/o affetti da condizioni mediche che potrebbero comportare un aumento del rischio per la mobilizzazione del G-CSF del donatore e per le raccolte del G-PBMC
• Donatore indipendente: grave malattia medica o psicologica
• Donatore non imparentato: donne in gravidanza o in allattamento
• Donatore non correlato: precedente tumore maligno nei cinque anni precedenti, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma
• Donatore non correlato: sieropositività HIV