Флударабин фосфат и облучение всего тела с последующей трансплантацией донорских периферических стволовых клеток при лечении пациентов с миелодиспластическими синдромами или миелопролиферативными заболеваниями

Критерии включения:

• Пациенты в возрасте >= 50 и < 75 лет (лет) с ХММЛ или ранее не леченные МДС или МПЗ
• Пациенты в возрасте < 50 лет с высоким риском токсичности, связанной с режимом, при использовании стандартных схем с высокими дозами; факторы, считающиеся высоким риском, включают ранее существовавшие состояния, такие как хроническое заболевание, поражающее почки, печень, легкие или сердце, или предшествующая неудачная HCT.
• Доступен родственный донор, идентичный человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), или HLA-совместимый неродственный донор (разрешено соответствие Центра исследования рака им. Фреда Хатчинсона [FHCRC] степени от 1,0 до 2,1).
• Восстановление после последствий предыдущей химиотерапии в течение как минимум 21 дня с начала последней терапии; гидроксимочевина или анагрелид могут использоваться для контроля повышенного количества клеток у пациентов до того момента, когда они начинают терапию в соответствии с этим протоколом.
• Пациенты младше 12 лет должны обсуждаться в каждом конкретном случае с главным исследователем (PI) протокола до регистрации.
• Подписанная форма информированного согласия или форма незначительного согласия
• МДС: МДС, классифицируемый по системе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) как РА, РАРС, рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией (РКМД), РКМД и кольцевидные сидеробласты (РКМД-РС) или РАИБ.
• МДС: отсутствие предшествующей миелосупрессивной терапии; для целей настоящего протокола миелосупрессивная химиотерапия будет определяться как химиотерапия, проводимая с целью вызвать полную ремиссию (например, стандартная 7+3, высокодозная прерывистая ARA-C [HIDAC] или Милотарг)
• МДС: у пациентов должно быть < 10% бластов костного мозга; менее 10% бластов в костном мозге должны быть подтверждены исследованием костного мозга в течение 3 недель после начала кондиционирования
• CMML: у пациентов с CMML1, которые не получали миелосупрессивную терапию, должно быть < 10% бластов костного мозга; менее 10% бластов в костном мозге должны быть подтверждены исследованием костного мозга в течение 3 недель после начала кондиционирования; ИЛИ у пациентов с CMML, которые прогрессировали за пределы CMML1 и получали миелосупрессивную химиотерапию, должно быть < 5% бластов костного мозга; менее 5% бластов в костном мозге должны быть подтверждены исследованием костного мозга в течение 3 недель после начала кондиционирования
• MPD: Пациенты с истинной полицитемией с персистирующими тромботическими или геморрагическими осложнениями, несмотря на традиционную терапию, или у которых прогрессировал постполицитемический фиброз костного мозга.
• МПЗ: пациенты с эссенциальной тромбоцитемией с сохраняющимися тромботическими или геморрагическими осложнениями, несмотря на традиционную терапию, или с прогрессированием до миелофиброза.
• МПЗ: хронический идиопатический миелофиброз с цитопениями периферической крови.
• MPD: у пациентов должно быть < 10% бластов костного мозга; менее 10% бластов в костном мозге должны быть подтверждены исследованием костного мозга в течение 3 недель после начала кондиционирования
• MPD: отсутствие предшествующей миелосупрессивной терапии; для целей настоящего протокола миелосупрессивная химиотерапия будет определяться как химиотерапия, проводимая с целью вызвать полную ремиссию (например, стандартная 7+3, HIDAC или Mylotarg)
• Атипичный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): пациенты с отсутствием филадельфийской хромосомы с диагнозом атипичный ХМЛ
• Атипичный ХМЛ: у пациентов должно быть < 10% бластов костного мозга; менее 10% бластов в костном мозге должны быть подтверждены исследованием костного мозга в течение 3 недель после начала кондиционирования
• Атипичный ХМЛ: отсутствие предшествующей миелосупрессивной терапии; для целей настоящего протокола миелосупрессивная химиотерапия будет определяться как химиотерапия, проводимая с целью вызвать полную ремиссию (например, стандартная 7+3, HIDAC или Mylotarg)
• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ): пациенты с неапластической формой ПНГ (клеточный костный мозг), у которых в анамнезе были опасные для жизни осложнения заболевания, включая тромботические явления, тяжелый гемолиз или синдром Бадда-Киари; другие пациенты могут быть рассмотрены после утверждения в PCC и одобрения главного исследователя.
• Подходящий родственный донор: родственный пациенту и генотипически или фенотипически HLA-идентичный.
• Подходящий родственный донор: Возраст донора < 75 лет, если не получено одобрение институционального PI.
• Подходящий родственный донор: Способен дать письменное информированное согласие
• Подходящий родственный донор: донор должен дать согласие на мобилизацию PBSC с помощью G-CSF и афереза.

• Неродственный донор: допустимое сопоставление FHCRC будет иметь оценки от 1.0 до 2.1: неродственные доноры, которые потенциально:

  1. Соответствует HLA-A, B, C, DRB1 и DQB1 при типировании с высоким разрешением;
  2. Допускается несоответствие только одного аллеля для HLA-A, B или C, как определено типированием с высоким разрешением.
• Неродственный донор: пары пациента и донора, гомозиготные по несовпадающему аллелю в векторе отторжения трансплантата, считаются несовпадением по двум аллелям, т. е. пациент — A*0101, а донор — A*0102, и этот тип несовпадения не допускается.
• HLA-совместимый родственный донор: в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) по данному протоколу разрешается использовать только мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), мобилизованные G-CSF.
• HLA-совместимый неродственный донор: донор должен дать согласие на мобилизацию PBSC с помощью G-CSF и афереза; неродственные доноры костного мозга не подходят для этого протокола

Критерий исключения:

• Органная дисфункция определяется следующим образом:

  • Симптоматическая ишемическая болезнь сердца или фракция выброса сердца < 35% (или, если невозможно получить фракцию выброса, фракция укорочения < 26%); если фракция укорочения < 26%, требуется консультация кардиолога с главным исследователем (PI), получившим окончательное одобрение приемлемости; фракция выброса требуется, если возраст > 50 лет или в анамнезе имеется воздействие антрациклина или сердечные заболевания в анамнезе
  • Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) < 35%, ООЛ < 35%, объем форсированного выдоха (ОФВ)1 < 35% и/или получение дополнительного непрерывного кислорода; PI FHCRC исследования должен одобрить зачисление всех пациентов с легочными узлами
  • Нарушения функции печени: у пациента с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени оценивают причину заболевания печени, его клиническую тяжесть с точки зрения функции печени, мостовидного фиброза и степени портальной гипертензии; пациент будет исключен, если у него будет обнаружена фульминантная печеночная недостаточность, цирроз печени с признаками портальной гипертензии, алкогольный гепатит, варикозное расширение вен пищевода, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе, печеночная энцефалопатия, некорригируемая синтетическая дисфункция печени, проявляющаяся пролонгированием протромбинового времени, асцит, связанный с портальной гипертензией, бактериальный или грибковый абсцесс печени, обструкция желчевыводящих путей, хронический вирусный гепатит с общим билирубином в сыворотке > 3 мг/дл или симптоматическое заболевание желчевыводящих путей
• Костный мозг, документирующий количество бластов >= 10% или >= 5% у пациентов с ХММЛ, которые прогрессировали за пределы ХММЛ1 и получали миелосупрессивную химиотерапию
• Пациенты с активными негематологическими злокачественными новообразованиями (кроме немеланомного рака кожи); это исключение не распространяется на пациентов с негематологическими злокачественными новообразованиями, не требующими лечения.
• Пациенты с негематологическими злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи), находящиеся в настоящее время в состоянии полной ремиссии, у которых с момента полной ремиссии прошло менее 5 лет, и риск рецидива заболевания > 20 %.
• Наличие >= 5% циркулирующих лейкозных бластов (в периферической крови), выявляемых при стандартной патологии
• Вовлечение активной центральной нервной системы (ЦНС) в заболевание
• Оценка эффективности Карновски < 70% или оценка эффективности Лански-Плей < 70 для педиатрических пациентов
• Ожидаемая продолжительность жизни сильно ограничена другими заболеваниями, кроме злокачественных
• Грибковые инфекции с радиологическим прогрессированием после приема амфотерицина или активного триазола в течение > 1 месяца
• Активная бактериальная инфекция
• Пациенты детородного возраста, отказывающиеся от контрацепции в течение двенадцати месяцев после трансплантации.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Тяжелое психологическое заболевание, такое как тяжелый психоз (например, шизофрения), большая биполярная депрессия или суицидальная ситуационная депрессия
• Подходящий родственный донор: однояйцевый близнец
• Подходящий родственный донор: любое противопоказание к подкожному введению Г-КСФ в дозе 16 мг/кг/сутки в течение пяти дней подряд.
• Подходящий родственный донор: Серьезное медицинское или психологическое заболевание
• Подходящий родственный донор: беременные или кормящие женщины
• Подходящий родственный донор: Предшествующее злокачественное новообразование в течение предшествующих пяти лет, за исключением немеланомного рака кожи.
• Подходящий родственный донор: серопозитивный ВИЧ
• Неродственный донор: положительная перекрестная совместимость с антидонорскими цитотоксическими препаратами является абсолютным исключением донора; доноры исключаются при выявлении ранее существовавшей иммунореактивности, которая может поставить под угрозу приживление донорских гемопоэтических клеток; это определение основано на стандартной практике отдельного учреждения; рекомендуемая процедура для пациентов с 10 из 10 совпадений уровня аллелей HLA (фенотип) заключается в проведении скрининга панельных реактивных антител (PRA) к антигенам класса I и класса II для всех пациентов до HCT; если активность PRA > 10 %, то следует получить перекрестные анализы цитотоксических маркеров методом проточной цитометрии или В- и Т-клеток; донор должен быть исключен, если какой-либо из анализов цитотоксического перекрестного соответствия положительный; для пациентов с несоответствием аллеля HLA класса I, независимо от результатов PRA, необходимо получить перекрестные совпадения с цитотоксичностью проточной цитометрией или В- и Т-лимфоцитами.
• Неродственный донор: доноры костного мозга
• Неродственный донор: ВИЧ-позитивные доноры и/или медицинские состояния, которые могут привести к повышенному риску для донора. Мобилизация G-CSF и коллекции G-PBMC
• Неродственный донор: Серьезное медицинское или психологическое заболевание
• Неродственный донор: беременные или кормящие женщины.
• Неродственный донор: предшествующее злокачественное новообразование в течение предшествующих пяти лет, за исключением немеланомного рака кожи.
• Неродственный донор: серопозитивный ВИЧ