Biopsia TRUCUT guidata da ecografia endoscopica (EUS) (EUS-TCB) di sospetta steatosi epatica non alcolica (NAFLD.) (NAFLD)

La malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) è una malattia del fegato simile all'alcol che si verifica in individui che non consumano alcol in modo eccessivo. Simile alla malattia epatica indotta dall'alcol, la NAFLD comprende uno spettro di danno epatico, che va dal fegato grasso non alcolico (NAFL) all'estremità clinicamente benigna dello spettro alla cirrosi all'estremo opposto dove si verificano la maggior parte della morbilità e mortalità correlata al fegato . Nella NAFL, il fegato è steatotico ma generalmente sano. La steatoepatite non alcolica (NASH) è una forma più grave di danno epatico rispetto alla NAFL perché vi è un aumento della morte degli epatociti oltre alla steatosi. Il danno epatico nella NASH innesca una risposta di riparazione che a volte porta alla cirrosi.1-3 L'architettura dei fegati cirrotici è distorta dalla rigenerazione dei noduli e del tessuto fibroso. La cirrosi si verifica quando la fibrosi interrompe la normale architettura del fegato, scolpendo il parenchima in noduli di epatociti separati l'uno dall'altro da bande di tessuto connettivo. Alcuni individui con NAFLD sviluppano la cirrosi. Come in altri tipi di malattia epatica, si ritiene generalmente che la progressione a questo stadio avanzato di danno epatico da NAFLD richieda molti anni, forse decenni. Poiché la maggior parte della morbilità e della mortalità correlate al fegato si verificano in individui cirrotici, i ricercatori stanno cercando di comprendere la base delle differenze interindividuali nella tendenza a sviluppare la cirrosi. Gli esami del sangue e le modalità di imaging in uscita hanno una sensibilità limitata per la rilevazione di steatosi epatica, steatoepatite e cirrosi. Inoltre, non esiste alcun test in grado di distinguere la NAFLD da altre cause di steatosi epatica. Pertanto, attualmente, la NAFLD è una diagnosi di esclusione.

I risultati di due ampi studi basati sulla popolazione sono estremamente utili per definire la prevalenza della NAFLD nella popolazione adulta generale degli Stati Uniti.4,5 Il Dallas Heart Study ha utilizzato l'imaging del fegato per valutare la prevalenza del fegato grasso in oltre 2200 adulti. La prevalenza complessiva del fegato grasso in quello studio era del 31% con un range del 24-45% della popolazione che mostrava steatosi epatica. Da notare che la maggior parte degli individui con un elevato contenuto di grasso nel fegato non ha mostrato aumenti di aminotransferasi. Quest'ultima scoperta aiuta a spiegare perché NHANES III, un altro ampio studio basato sulla popolazione, ha suggerito una prevalenza molto più bassa di NAFLD nella popolazione adulta generale degli Stati Uniti. In NHANES III, le aminotransferasi sieriche sono state utilizzate per valutare la prevalenza della NAFLD in oltre 15.000 adulti e tale approccio ha suggerito che il 5,5% della popolazione ha la NAFLD. Sulla base dei risultati del Dallas Heart Study è probabile che l'approccio utilizzato in NHANES III abbia sottovalutato la reale prevalenza della NAFLD negli adulti statunitensi. In ogni caso, i risultati netti di questi due studi suggeriscono che tra il 5,5 e il 31% della popolazione adulta statunitense ha la NAFLD. Per apprezzare il significato di questa scoperta, è utile confrontare la prevalenza della NAFLD con quella dell'epatite C, che si ritiene esista nell'1,8% della popolazione statunitense.6 La NAFLD è da tre a dieci volte più comune di quella correlata all'epatite C malattie del fegato negli Stati Uniti.

Studi basati sulla popolazione e serie di casi dimostrano forti associazioni tra NAFLD e diverse condizioni, tra cui obesità, diabete di tipo 2 e dislipidemia, che comprendono la sindrome metabolica.4,5,7-13 Ciò suggerisce che è probabile che la prevalenza della NAFLD sia molto maggiore in queste popolazioni ad alto rischio. Studi su pazienti patologicamente obesi sottoposti a intervento chirurgico di bypass gastrico supportano questo concetto. Nella maggior parte di questi individui, la malattia del fegato non era sospettata prima dell'intervento. Tuttavia, le biopsie epatiche intraoperatorie dimostrano costantemente la NAFLD. In quattro serie recenti che includevano oltre 600 soggetti, la prevalenza di NAFL (steatosi) variava dal 30 al 90% e la NASH (steatoepatite) è stata documentata nel 33-42%. Pertanto, oltre i due terzi dei pazienti patologicamente obesi sottoposti a intervento di bypass gastrico presentano NAFL/NASH. Sebbene le manifestazioni evidenti di ipertensione portale probabilmente escludessero i pazienti come candidati per la chirurgia addominale elettiva, queste quattro serie chirurgiche hanno costantemente identificato individui con fibrosi epatica. La cirrosi ben consolidata era relativamente insolita, si verificava nell'1-2% del gruppo. Tuttavia, la fibrosi avanzata è stata osservata nel 12% e un terzo aveva una fibrosi periportale inspiegabile. C'è anche un'alta prevalenza di NAFLD nelle popolazioni di pazienti con diabete mellito di tipo 2. Una recente indagine su 100 pazienti analcolici con diabete di tipo 2 ha utilizzato l'ecografia per lo screening della NAFLD e ha dimostrato la steatosi epatica in metà del gruppo. La successiva biopsia epatica ha rivelato NAFL nel 12% e NASH nell'87% di quelli con evidenza ecografica di fegato grasso. Fibrosi o cirrosi sono state osservate nel 20%.14 Nei pazienti con sindrome metabolica e iperlipidemia, il fegato grasso è stato rilevato nel 50% di 95 adulti che utilizzavano l'ecografia per lo screening di una steatosi epatica insospettata.15

Analogamente ad altri tipi di malattia epatica cronica, la morbilità e la mortalità correlate al fegato sono dettate dalla gravità del danno epatico. Questo concetto spiega le osservazioni secondo cui la NAFL ha una prognosi relativamente benigna, mentre la cirrosi correlata alla NAFLD può essere complicata dall'ipertensione portale e dal carcinoma epatocellulare, con conseguente morte per malattia del fegato.2 Studia la malattia.2 Studi negli Stati Uniti e in Francia hanno dimostrato in modo indipendente 3 parametri clinici facilmente valutabili che identificano gli individui con epatite criptogenetica che potrebbero avere una fibrosi avanzata alla biopsia epatica. Questi parametri sono l'età avanzata (superiore a 45-50 anni), l'indice di massa corporea in sovrappeso o obeso e il diabete di tipo 2. La probabilità di avere fibrosi o cirrosi a ponte alla biopsia epatica è di circa il 66% nei soggetti con epatite criptogenetica che sono più anziani e sovrappeso/obesi o diabetici.16,17 L'identificazione di individui che hanno NASH con fibrosi ha importanti implicazioni prognostiche. Il follow-up dei pazienti con NASH e fibrosi dimostra che quasi il 30% di questi individui diventa cirrotico entro 5-10 anni. Al contrario, solo il 3% circa degli individui con forme più lievi di steatosi epatica non alcolica sviluppa cirrosi dopo più di un decennio di follow-up. Pertanto, la NASH con fibrosi progredisce verso la cirrosi sia in modo più consistente che più rapido rispetto alla semplice NAFL.2,13

Al fine di fornire una terapia ottimale per le persone con NAFLD, la loro malattia epatica deve essere diagnosticata. La valutazione diagnostica di un individuo sospettato di avere NAFLD ha 3 obiettivi. Il primo obiettivo è stabilire la malattia del fegato grasso come eziologia della malattia del fegato. Sfortunatamente, non è stato ancora identificato alcun marcatore sierologico specifico per la NAFLD. Inoltre, tutti gli attuali test diagnostici per la NAFLD presentano alcune limitazioni. I test di imaging standard come l'ecografia e la TAC possono sottostimare o sovrastimare il contenuto di grasso epatico.1,18 Inoltre, il rilevamento del grasso epatico mediante imaging addominale non può né distinguere la steatosi epatica alcolica da quella non alcolica, né escludere altri tipi di malattia epatica che potrebbero coesistere con la steatosi epatica. Il secondo obiettivo è confermare il tipo specifico di steatosi epatica, steatosi epatica alcolica (AFLD) o steatosi epatica non alcolica (NAFLD). Queste due entità non possono essere distinte da parametri istologici ma solo dalla valutazione delle abitudini alcoliche del paziente. Il terzo e probabilmente il più importante obiettivo del work-up diagnostico è stabilire la gravità clinica e la prognosi della malattia epatica. Poiché la NAFLD è comune e spesso genera poche manifestazioni di malattia epatica, è necessario avere un alto indice di sospetto per identificare le persone che potrebbero avere la NAFLD. Ciò include individui con sindrome metabolica (almeno 2 dei seguenti disturbi: obesità, diabete di tipo 2, ipertensione e dislipidemia) o rilevamento di steatosi epatica su uno studio di imaging dell'addome. Studi di imaging o test di laboratorio possono indicare una malattia epatica avanzata, ma la cirrosi precoce e la NAFLD senza fibrosi non possono essere diagnosticate in modo affidabile senza biopsia epatica.

In questo momento, la biopsia epatica rimane il "gold standard" per stadiare la gravità del danno epatico nella NAFLD e in tutti gli altri tipi di malattia epatica cronica.2 Questa biopsia viene tradizionalmente eseguita per via percutanea con o senza guida ecografica. L'ingresso dell'ago per la biopsia è tipicamente nel lobo destro sotto il diaframma tra le costole nella linea medio-ascellare destra. In alternativa, questo può essere fatto con un approccio anteriore nel lobo sinistro. Tuttavia, esistono potenziali limitazioni con la biopsia percutanea, tra cui l'errore di campionamento19,20 (che potrebbe non essere rappresentativo dell'architettura epatica) e le complicanze (dolore, sanguinamento e puntura di un altro organo, mancato prelievo di tessuto epatico). A causa di considerazioni anatomiche, alcuni pazienti non sono nemmeno candidati alla biopsia epatica mediante approccio percutaneo. In questo caso, la biopsia può essere eseguita con il metodo transgiugulare. Questa tecnica prevede l'uso della sedazione cosciente seguita dall'accesso con ago della vena giugulare. Un filo viene quindi fatto passare attraverso il cuore e in un ramo di una vena epatica per guidare una biopsia con ago del fegato. Simile alla biopsia percutanea, questa procedura è sicura se eseguita da operatori esperti. Tuttavia, con questa tecnica sono state segnalate complicanze tra cui ematoma del collo, fistola arterovenosa epatica, puntura capsulare epatica, emorragia intraperitoneale e morte.21,22 Indipendentemente dall'approccio, la biopsia epatica comporta un costo monetario, comprese le spese per la struttura, le attrezzature, l'epatologo e il patologo, nonché per l'elaborazione del campione di tessuto stesso. D'altra parte, il costo di una biopsia epatica è più o meno equivalente a quello della risonanza magnetica (MRI), che è il test radiologico più sensibile per quantificare il grasso epatico; una risonanza magnetica è inferiore alla biopsia per rilevare l'infiammazione e la fibrosi del fegato.23

Metodi alternativi per l'acquisizione di una biopsia centrale del fegato possono essere utili nei pazienti in cui le biopsie epatiche percutanee e transgiugulari sarebbero difficili, rischiose o controindicate. L'agoaspirato endoscopico guidato da ultrasuoni (EUS) (EUS-FNA) è stato utilizzato per oltre 15 anni presso l'Indiana University Medical Center e altri ospedali per campionare linfonodi e masse nel mediastino posteriore, nella parte superiore dell'addome e nella pelvi.24-29 Nel 2003, abbiamo pubblicato la nostra esperienza di EUS-FNA del fegato utilizzando un ago di calibro 22 in 77 pazienti senza complicanze e ad oggi questa rimane la serie più ampia riportata in letteratura.30 Da quel rapporto, abbiamo eseguito questa procedura in oltre 100 pazienti anche senza una complicanza nota (non pubblicata). Nel 2003, la FDA ha approvato lo sviluppo di un dispositivo per biopsia Trucut (TCB) calibro 19 (Wilson-Cook Medical, Inc.; Winston-Salem, North Carolina) che fornisce un campione di tessuto istologico da utilizzare con l'EUS. L'uso iniziale segnalato di questo dispositivo ha dimostrato la sua sicurezza e utilità per la biopsia dei principali organi addominali superiori (compreso il fegato) in un modello suino.31 È stato riportato anche il suo successivo utilizzo per il campionamento di tumori stromali gastrointestinali (GIST), masse pancreatiche e linfonodi mediastinici nell'uomo.312-35 Abbiamo anche studiato il suo uso nella diagnosi di pancreatite cronica non focale.36 All'Università dell'Indiana, noi del nostro gruppo EUS abbiamo utilizzato questo dispositivo in oltre 30 pazienti fuori protocollo per varie indicazioni accettate senza complicanze note (non pubblicato). L'uso di questo dispositivo EUS-TCB per la biopsia epatica è stato riportato in forma astratta solo in due pazienti con sospetta neoplasia metastatica.37 Nessuna complicazione è stata segnalata in questi due pazienti. Il suo uso per sospetta malattia benigna del fegato non è stato segnalato fino ad oggi.