Risposta biochimica all'interferone-gamma in soggetti con mutazione genica specifica nella malattia granulomatosa cronica
Valutazione della risposta biochimica all'interferone-gamma in soggetti con specifica mutazione genica nella malattia granulomatosa cronica
Sfondo:
- La malattia granulomatosa cronica (CGD) è una malattia da immunodeficienza in cui i globuli bianchi non sono in grado di uccidere determinati batteri e funghi. Le persone con CGD hanno maggiori probabilità di sviluppare infezioni ricorrenti potenzialmente letali. Alcuni cambiamenti o mutazioni nei geni contribuiscono alla gravità della CGD e sembrano anche influenzare il successo del trattamento con interferone-gamma, una sostanza che viene utilizzata per migliorare la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni. I ricercatori sono interessati a studiare i cambiamenti nel sistema immunitario causati dal trattamento con interferone-gamma della CGD in individui con diverse mutazioni che causano la CGD.
Obiettivi:
- Per confrontare i cambiamenti nel sistema immunitario causati dal trattamento con interferone-gamma per CGD in individui con diverse mutazioni che causano CGD.
Eleggibilità:
- Individui di qualsiasi età a cui è stata diagnosticata la CGD e presentano tipi specifici di mutazioni che causano la CGD (da determinare dopo il test).
Progetto:
- I partecipanti verranno sottoposti a screening con anamnesi, esame fisico e esami del sangue e delle urine. I partecipanti devono pesare più di 11 chilogrammi (~ 24 libbre) per partecipare allo studio.
- I partecipanti riceveranno iniezioni di interferone-gamma una volta alla settimana per 4 settimane, due volte alla settimana per 4 settimane e poi tre volte alla settimana per 4 settimane (per un totale di 24 iniezioni).
- Il sangue verrà prelevato periodicamente durante il trattamento e per 8 settimane dopo il trattamento, per un totale di 21 settimane nello studio. I partecipanti forniranno regolarmente informazioni sui loro sintomi e risposte al trattamento ai ricercatori dello studio.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La malattia granulomatosa cronica (CGD) è causata da mutazioni di 1 delle 4 proteine che compongono la NADPH ossidasi che determinano una produzione ridotta o assente di superossido da parte dei fagociti e predispone i soggetti con CGD a infezioni potenzialmente letali. La gestione intensiva con antibiotici e agenti antimicotici ha notevolmente aumentato l'aspettativa di vita dei soggetti con CGD. L'interferone-gamma (IFN gamma), che aumenta la produzione di superossido da parte dei neutrofili e migliora la loro attività antimicrobica, è una terapia approvata dalla FDA per la CGD ed è ora lo standard di cura. Tuttavia, vi è una sostanziale variabilità nella risposta biochimica e clinica al trattamento con IFN gamma. Recentemente sono state caratterizzate le specifiche mutazioni dei geni responsabili della CGD nella maggior parte dei soggetti seguiti presso l'NIH. Per questo motivo, è ormai noto che la gravità della malattia è correlata non solo con il modello di ereditarietà, ma anche con la specifica mutazione sottostante. Non è noto, tuttavia, se la risposta biochimica alla terapia con IFN gamma sia correlata anche alla specifica mutazione.
Poiché il trattamento con IFN gamma è costoso, richiede iniezioni frequenti e in alcuni soggetti provoca effetti collaterali sistemici, sarebbe utile determinare se la risposta biochimica e gli effetti collaterali sistemici sono correlati alla mutazione sottostante GCD.
Ipotizziamo che i soggetti con CGD legata all'X a causa di mutazioni senza senso/frameshift/elaborazione/delezione dell'RNA del componente gp91phox della NADPH ossidasi genereranno una risposta biochimica minore alla terapia con IFN gamma rispetto ai soggetti con mutazioni missenso di gp91phox o con la forma autosomica recessiva di CGD che deriva da mutazioni dei componenti p47phox o p67phox.
L'obiettivo principale di questo studio è valutare la prevedibilità della reattività gamma IFN nella CGD sulla base dell'analisi mutazionale. confrontare il cambiamento nella funzione della NADPH ossidasi durante il trattamento con una dose crescente di IFN gamma in soggetti con CGD risultante da mutazioni missenso o senza senso/frameshift/elaborazione dell'RNA/delezione gp91phox o mutazioni di p47phox o p67phox. Gli obiettivi secondari sono valutare i cambiamenti nella produzione di superossido, l'espressione dei componenti della NADPH ossidasi, la capacità battericida dei neutrofili per Staphyloccus aureus, le citochine, i marcatori di superficie cellulare, gli anticorpi, i sottoinsiemi di linfociti, i sintomi costituzionali e l'espressione genica nei leucociti da soggetti con mutazioni missenso gp91phox, nonsense/frameshift/elaborazione dell'RNA/delezione mutazioni gp91phox, mutazioni p47phox e mutazioni p67phox dopo il trattamento con IFN gamma per valutare i cambiamenti nell'espressione dei componenti della NADPH ossidasi, citochine, marcatori di superficie cellulare, produzione di anticorpi, produzione di vari sottoinsiemi di linfociti, sintomi costituzionali e l'espressione genica nei leucociti di questi soggetti dopo il trattamento con IFN gamma. Questa conoscenza aiuterà i medici a determinare quali soggetti possono rispondere alla terapia a dose piena e a dose alternativa con IFN gamma e fornirà informazioni sulle risposte biochimiche di questi regimi in soggetti con specifiche mutazioni del gene CDG, consentendo loro di consigliare e gestire meglio i soggetti con CGD .
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- ADULTO
- ANZIANO_ADULTO
- BAMBINO
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Possono essere iscritti i soggetti che sono:
- Sono già iscritti a un protocollo CGD esistente presso il Centro clinico (e rimarranno iscritti al loro protocollo esistente);
- Sono inclusi in una delle coorti di studio elencate di seguito;
- Maschio o femmina;
- In grado di rispettare l'autosomministrazione di un'iniezione sottocutanea; E
- Disposto a conservare i propri campioni di sangue per la durata di questo studio e per ricerche future.
Gruppi di studio/Coorti:
CGD legata all'X Nonsense/Frameshift/Elaborazione dell'RNA/Mutazioni di delezione Coorte: i soggetti in questa coorte devono avere CGD legata all'X risultante da una mutazione del gene documentata senza senso, frameshift, elaborazione dell'RNA o delezione. I soggetti con altri difetti genetici o per i quali non è stato determinato il difetto genetico specifico non sono idonei per l'inclusione in questa coorte.
Mutazione missenso CGD legata all'X con bassa produzione basale di superossido (inferiore o uguale a 2,5 nmol/10(6) cellule/ora) Coorte: i soggetti in questa coorte devono avere CGD legata all'X risultante da un gene missenso documentato e produzione di superossido da saggio di riduzione del citocromo c al basale inferiore o uguale a 2,5 nmol/10(6) cellule/ora. I soggetti con altri difetti genetici o per i quali non è stato determinato il difetto genetico specifico non sono idonei per l'inclusione in questa coorte.
Mutazione missenso CGD legata all'X con una produzione di superossido al basale più elevata (superiore a 2,5 nmol/10(6) cellule/ora) Coorte: i soggetti in questa coorte devono avere CGD legata all'X risultante da un gene missenso documentato e produzione di superossido mediante riduzione del citocromo c dosaggio al basale superiore a 2,5 nmol/10(6) cellule/ora. I soggetti con altri difetti genetici o per i quali non è stato determinato il difetto genetico specifico non sono idonei per l'inclusione in questa coorte.
Coorte CGD p47phox autosomica recessiva: i soggetti in questa coorte devono avere CGD autosomica recessiva risultante da una mutazione documentata del gene p47phox. I soggetti con altri difetti genetici o per i quali non è stato determinato il difetto genetico specifico non sono idonei per l'inclusione in questa coorte.
Coorte CGD p67phox autosomica recessiva: i soggetti in questa coorte devono avere CGD autosomica recessiva risultante da una mutazione documentata del gene p67phox. I soggetti con altri difetti genetici o per i quali non è stato determinato il difetto genetico specifico non sono idonei per l'inclusione in questa coorte.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Sono esclusi dallo studio i soggetti che:
- Sono stati sottoposti con successo a trapianto di midollo osseo;
- Ha avuto una grave reazione avversa all'IFN gamma in passato;
- Sono incinte o allattano;
- Pesare meno di 11 kg;
- Sono attualmente in terapia con INF gamma;
Presenta una delle seguenti condizioni mediche:
- Coronaropatia;
- Malattia epatica e/o enzimi epatici elevati oltre 3 volte il normale;
- Disturbo convulsivo, o
- Grave mielosoppressione (conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm(3)).
Partecipazione di minori: i pazienti minori saranno invitati a partecipare a questo studio.
Partecipazione delle donne: l'esposizione all'IFN gamma da parte del feto umano in via di sviluppo può essere dannosa. Per questo motivo, le donne in età fertile saranno sottoposte a un test di gravidanza prima di sottoporsi alle procedure dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il personale dello studio e il suo medico di base.
Gravidanza e allattamento: gli effetti della terapia con IFN gamma sul feto in via di sviluppo e sul neonato non sono stati studiati. Pertanto, non è raccomandato che i soggetti in gravidanza o in allattamento ricevano IFN gamma e saranno esclusi da questo studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: SEQUENZIALE
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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ACTIVE_COMPARATORE: gp91 CGD con superossido basale relativamente alto
Pazienti con malattia granulomatosa cronica legata all'X (CGD) con mutazione missenso gp91phox e produzione di superossido al basale relativamente alta. IFN-gamma è stato l'intervento somministrato. |
Dopo un periodo di washout i soggetti ricevono un'iniezione sottocutanea di 50 mcg per metro quadrato una volta alla settimana, lunedì, per 4 settimane, due volte alla settimana, lunedì e giovedì, per 4 settimane, quindi tre volte alla settimana, lunedì, mercoledì, venerdì, per 4 settimane.
Il periodo totale di trattamento è di 12 settimane.
Altri nomi:
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ACTIVE_COMPARATORE: CGD autosomica recessiva con p47
Pazienti con malattia granulomatosa cronica autosomica recessiva (CGD) con mutazione p47 phox.
IFN-gamma è stato l'intervento somministrato.
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Dopo un periodo di washout i soggetti ricevono un'iniezione sottocutanea di 50 mcg per metro quadrato una volta alla settimana, lunedì, per 4 settimane, due volte alla settimana, lunedì e giovedì, per 4 settimane, quindi tre volte alla settimana, lunedì, mercoledì, venerdì, per 4 settimane.
Il periodo totale di trattamento è di 12 settimane.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Produzione di O2 basale e stimolata da PMA rilevata dalla riduzione del ferricitocromo c nei neutrofili
Lasso di tempo: 21 settimane
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21 settimane
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI, Malech HL, Holland SM, Ochs H, Quie P, Buckley RH, Foster CB, Chanock SJ, Dickler H. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore). 2000 May;79(3):155-69. doi: 10.1097/00005792-200005000-00003.
- Nathan CF, Murray HW, Wiebe ME, Rubin BY. Identification of interferon-gamma as the lymphokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity. J Exp Med. 1983 Sep 1;158(3):670-89. doi: 10.1084/jem.158.3.670.
- Berton G, Zeni L, Cassatella MA, Rossi F. Gamma interferon is able to enhance the oxidative metabolism of human neutrophils. Biochem Biophys Res Commun. 1986 Aug 14;138(3):1276-82. doi: 10.1016/s0006-291x(86)80421-1.
- International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group. A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 1991 Feb 21;324(8):509-16. doi: 10.1056/NEJM199102213240801.
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Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie linfoproliferative
- Malattie linfatiche
- Malattie ematologiche
- Malattie genetiche, congenite
- Malattie genetiche, legate all'X
- Disturbi dei leucociti
- Disfunzione battericida dei fagociti
- Sindromi da deficit immunologico
- Granulomi
- Malattia granulomatosa, cronica
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Agenti antineoplastici
- Interferoni
- Interferone-gamma
Altri numeri di identificazione dello studio
- 100123
- 10-I-0123 (ALTRO: National Institutes of Health)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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