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Réponse biochimique à l'interféron gamma chez les sujets présentant une mutation génétique spécifique dans la maladie granulomateuse chronique

22 août 2017 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Évaluation de la réponse biochimique à l'interféron gamma chez les sujets présentant une mutation génique spécifique dans la maladie granulomateuse chronique

Arrière-plan:

- La maladie granulomateuse chronique (CGD) est une maladie d'immunodéficience dans laquelle les globules blancs sont incapables de tuer certaines bactéries et certains champignons. Les personnes atteintes de CGD sont plus susceptibles de développer des infections récurrentes potentiellement mortelles. Certains changements ou mutations dans les gènes contribuent à la sévérité de la CGD et semblent également affecter le succès du traitement par interféron gamma, une substance utilisée pour améliorer la capacité du système immunitaire à combattre les infections. Les chercheurs s'intéressent à l'étude des modifications du système immunitaire causées par le traitement de la CGD par l'interféron gamma chez des individus présentant différentes mutations qui causent la CGD.

Objectifs:

- Comparer les modifications du système immunitaire causées par le traitement à l'interféron gamma de la CGD chez des individus présentant différentes mutations qui causent la CGD.

Admissibilité:

- Les personnes de tout âge qui ont reçu un diagnostic de CGD et qui ont des types spécifiques de mutations qui causent la CGD (à déterminer après le test).

Conception:

  • Les participants seront sélectionnés avec des antécédents médicaux, un examen physique et des analyses de sang et d'urine. Les participants doivent peser plus de 11 kilogrammes (~ 24 livres) pour participer à l'étude.
  • Les participants recevront des injections d'interféron gamma une fois par semaine pendant 4 semaines, deux fois par semaine pendant 4 semaines, puis trois fois par semaine pendant 4 semaines (un total de 24 injections).
  • Du sang sera prélevé périodiquement pendant le traitement et pendant 8 semaines après le traitement, pour un total de 21 semaines d'étude. Les participants fourniront régulièrement des informations sur leurs symptômes et leurs réponses au traitement aux chercheurs de l'étude.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La maladie granulomateuse chronique (CGD) est causée par des mutations de 1 des 4 protéines composant la NADPH oxydase qui entraînent une production réduite ou absente de superoxyde par les phagocytes et prédisposent les sujets CGD à une infection potentiellement mortelle. Une gestion intensive avec des antibiotiques et des agents antifongiques a considérablement augmenté l'espérance de vie des sujets atteints de CGD. L'interféron gamma (IFN gamma), qui augmente la production de superoxyde par les neutrophiles et améliore leur activité antimicrobienne, est un traitement approuvé par la FDA pour la CGD et constitue désormais la norme de soins. Cependant, il existe une variabilité substantielle dans la réponse biochimique et clinique au traitement IFN gamma. Récemment, les mutations spécifiques des gènes responsables de la CGD chez la plupart des sujets suivis au NIH ont été caractérisées. Pour cette raison, on sait maintenant que la gravité de la maladie est corrélée non seulement avec le mode de transmission, mais également avec la mutation sous-jacente spécifique. Cependant, on ne sait pas si la réponse biochimique à la thérapie IFN gamma est également corrélée à la mutation spécifique.

Étant donné que le traitement par IFN gamma est coûteux, nécessite des injections fréquentes et entraîne chez certains sujets des effets secondaires systémiques, il serait utile de déterminer si la réponse biochimique et les effets secondaires systémiques sont en corrélation avec la mutation sous-jacente GCD.

Nous émettons l'hypothèse que les sujets atteints de CGD liée à l'X en raison de mutations non-sens/décalage de cadre/traitement/délétion de l'ARN du composant gp91phox de la NADPH oxydase généreront une réponse biochimique plus faible à la thérapie IFN gamma par rapport aux sujets présentant des mutations gp91phox faux-sens ou la forme récessive autosomique de CGD résultant de mutations des composants p47phox ou p67phox.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la prévisibilité de la réactivité de l'IFN gamma dans la CGD sur la base d'une analyse mutationnelle. comparer le changement de fonction de la NADPH oxydase pendant le traitement avec une dose croissante d'IFN gamma chez des sujets atteints de CGD résultant de mutations faux-sens ou non-sens/décalage de cadre/traitement/délétion de gp91phox ou de mutations de p47phox ou p67phox. Les objectifs secondaires sont d'évaluer les changements dans la production de superoxyde, l'expression des composants de la NADPH oxydase, la capacité bactéricide des neutrophiles pour Staphyloccus aureus, les cytokines, les marqueurs de surface cellulaire, les anticorps, les sous-ensembles de lymphocytes, les symptômes constitutionnels et l'expression génique dans les leucocytes de sujets porteurs de mutations gp91phox faux-sens, non-sens/décalage de cadre/traitement/délétion de l'ARN mutations gp91phox, mutations p47phox et mutations p67phox après traitement par IFN gamma pour évaluer les changements dans l'expression des composants de la NADPH oxydase, des cytokines, des marqueurs de surface cellulaire, de la production d'anticorps, de la production de divers sous-ensembles de lymphocytes, des symptômes constitutionnels et l'expression génique dans les leucocytes de ces sujets après un traitement avec l'IFN gamma. Ces connaissances aideront les médecins à déterminer quels sujets sont susceptibles de répondre à la thérapie à dose complète et à dose alternative avec l'IFN gamma et fourniront des informations sur les réponses biochimiques de ces régimes chez les sujets présentant des mutations spécifiques du gène CDG, leur permettant de mieux conseiller et gérer les sujets atteints de CGD. .

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

2

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • ADULTE
  • OLDER_ADULT
  • ENFANT

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les sujets peuvent être inscrits s'ils sont:

  1. sont déjà inscrits à un protocole CGD existant au centre clinique (et resteront inscrits à leur protocole existant );
  2. Sont inclus dans l'une des cohortes d'étude énumérées ci-dessous ;
  3. Masculin ou féminin;
  4. Capable de se conformer à l'auto-administration d'une injection sous-cutanée ; et
  5. Désireux de conserver leurs échantillons de sang pendant la durée de cette étude et pour de futures recherches.

Groupes d'étude/cohortes :

Cohorte de mutations CGD liées à l'X non-sens / décalage de cadre / traitement / suppression de l'ARN : les sujets de cette cohorte doivent avoir une CGD liée à l'X résultant d'une mutation génique non-sens, de décalage de cadre, de traitement de l'ARN ou de suppression documentée. Les sujets présentant d'autres défauts génétiques ou pour lesquels le défaut génétique spécifique n'a pas été déterminé ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette cohorte.

Mutation faux-sens CGD liée à l'X avec une faible production de superoxyde de base (inférieure ou égale à 2,5 nmol/10(6) cellules/h) Cohorte : les sujets de cette cohorte doivent avoir une CGD liée à l'X résultant d'un gène faux-sens documenté et d'une production de superoxyde test de réduction du cytochrome c au départ inférieur ou égal à 2,5 nmol/10(6) cellules/h. Les sujets présentant d'autres défauts génétiques ou pour lesquels le défaut génétique spécifique n'a pas été déterminé ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette cohorte.

Mutation faux-sens CGD liée à l'X avec une production de superoxyde de base plus élevée (supérieure à 2,5 nmol/10(6) cellules/h) dosage au départ supérieur à 2,5 nmol/10(6) cellules/h. Les sujets présentant d'autres défauts génétiques ou pour lesquels le défaut génétique spécifique n'a pas été déterminé ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette cohorte.

Cohorte CGD p47phox autosomique récessive : les sujets de cette cohorte doivent avoir une CGD autosomique récessive résultant d'une mutation documentée du gène p47phox. Les sujets présentant d'autres défauts génétiques ou pour lesquels le défaut génétique spécifique n'a pas été déterminé ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette cohorte.

Cohorte CGD p67phox autosomique récessive : les sujets de cette cohorte doivent avoir une CGD autosomique récessive résultant d'une mutation documentée du gène p67phox. Les sujets présentant d'autres défauts génétiques ou pour lesquels le défaut génétique spécifique n'a pas été déterminé ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette cohorte.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Sont exclus de l'étude les sujets qui :

  1. Avoir subi avec succès une greffe de moelle osseuse ;
  2. A eu une réaction indésirable grave à l'IFN gamma dans le passé ;
  3. êtes enceinte ou allaitez ;
  4. Peser moins de 11 kg ;
  5. Sont actuellement sous traitement avec INF gamma ;

  6. Vous avez l'une des conditions médicales suivantes :

    • Maladie de l'artère coronaire;
    • Maladie hépatique et/ou enzymes hépatiques élevées au-dessus de 3 fois la normale ;
    • Trouble épileptique, ou
    • Myélosuppression sévère (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1000 cellules/mm(3)).

Participation des mineurs : les patients mineurs seront invités à participer à cette étude.

Participation des femmes : L'exposition à l'IFN gamma par le fœtus humain en développement peut être préjudiciable. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse avant de subir les procédures d'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit immédiatement en informer le personnel de l'étude et son médecin traitant.

Grossesse et allaitement : Les effets de la thérapie IFN gamma sur le développement du fœtus et du nouveau-né n'ont pas été étudiés. Par conséquent, il n'est pas recommandé que les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent reçoivent l'IFN gamma et ils seront exclus de cette étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SÉQUENTIEL
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
ACTIVE_COMPARATOR: gp91 CGD avec un superoxyde de base relativement élevé

Patients atteints de maladie granulomateuse chronique (CGD) liée à l'X avec une mutation gp91phox faux-sens et une production de superoxyde de base relativement élevée.

L'IFN-gamma était l'intervention administrée.
Médicament: IFN gamma
Après une période de sevrage, les sujets reçoivent une injection sous-cutanée de 50 mcg par mètre carré une fois par semaine, le lundi, pendant 4 semaines, deux fois par semaine, le lundi et le jeudi, pendant 4 semaines, puis trois fois par semaine, le lundi, le mercredi, le vendredi, pendant 4 semaines. semaines. La durée totale du traitement est de 12 semaines.
Autres noms:
  • Interféron-gamma
ACTIVE_COMPARATOR: CGD autosomique récessif avec p47
Patients atteints de maladie granulomateuse chronique autosomique récessive (CGD) avec mutation p47 phox. L'IFN-gamma était l'intervention administrée.
Médicament: IFN gamma
Après une période de sevrage, les sujets reçoivent une injection sous-cutanée de 50 mcg par mètre carré une fois par semaine, le lundi, pendant 4 semaines, deux fois par semaine, le lundi et le jeudi, pendant 4 semaines, puis trois fois par semaine, le lundi, le mercredi, le vendredi, pendant 4 semaines. semaines. La durée totale du traitement est de 12 semaines.
Autres noms:
  • Interféron-gamma

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Production d'O2 basale et stimulée par le PMA détectée par la réduction du ferricytochrome c dans les neutrophiles
Délai: 21 semaines
21 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

18 mai 2010

Achèvement primaire (RÉEL)

14 novembre 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

14 novembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 juin 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 juin 2010

Première publication (ESTIMATION)

22 juin 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

20 septembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 août 2017

Dernière vérification

1 août 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 100123
  • 10-I-0123 (AUTRE: National Institutes of Health)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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