Ceritinib con Brentuximab Vedotin nel trattamento di pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo

Criterio di inclusione:

• Pazienti ALCL ALK-positivi sistemici naïve al trattamento
• Diagnosi istologicamente confermata di cluster di differenziazione (CD) ALCL 30-positivo con stato ALK-positivo documentato
• Malattia avida di fluorodeossiglucosio (FDG) mediante tomografia a emissione di positroni (PET) e malattia dimensionale misurabile di almeno 1,5 cm come documentato dalla tecnica radiografica (tomografia computerizzata spirale [TC] preferita)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Conta piastrinica >= 75.000/ul (a meno che non sia documentato coinvolgimento del midollo osseo con linfoma)
• Emoglobina (Hgb) >= 8 gr/dL
• Creatinina sierica =< 1,5 x mg/dL e/o clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) >= 30 mL/min
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico documentato con linfoma che possono essere inclusi se bilirubina = < 3,0 x ULN o bilirubina diretta = < 1,5 x ULN
• Aspartato transaminasi (AST) =< 3 x ULN, eccetto con interessamento epatico da parte del linfoma che sono inclusi solo se AST =< 5 x ULN; alanina transaminasi (ALT) < 3,0 x ULN, eccetto con coinvolgimento epatico da parte del linfoma che sono inclusi solo se AST = < 5 x ULN
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 5,0 x ULN
• Glicemia plasmatica a digiuno =< 175 mg/dL (=< 9,8 mmol/L)
• Amilasi sierica = < 2 x ULN
• Lipasi sierica =< ULN
• I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio o avere i seguenti valori di laboratorio corretti per rientrare nei limiti normali prima della prima dose di ceritinib: * Potassio * Magnesio * Fosforo * Calcio totale (corretto per l'albumina sierica)
• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, devono presentare risultati negativi al test di gravidanza per gonadotropina corionica umana (b-hCG) sierica o urinaria entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e devono concordare utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono: * L'astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. * Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up * Sterilizzazione maschile (almeno sei mesi prima dello screening) con l'appropriata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato; per i soggetti di sesso femminile nello studio il partner maschile vasectomizzato deve essere l'unico partner per quel soggetto * Combinazione di due qualsiasi dei seguenti: ** Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica ** Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) ** Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/della volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida * In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono essere state stabili con la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio * Le donne sono considerate post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o che hanno avuto una legatura delle tube bilaterale o isterectomia
• I maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un preservativo durante i rapporti mentre ricevono e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; i pazienti di sesso maschile non devono concepire un figlio per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte di uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
• I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono avere la capacità di comprendere e fornire un consenso scritto informato firmato
• I pazienti devono esprimere la volontà e la capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ceritinib (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silicio colloidale e magnesio stearato)
• Pregressa storia nota di polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa (es. influenzano le attività della vita quotidiana o richiedono un intervento terapeutico)
• Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di ceritinib (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento) o incapacità di deglutire fino a cinque capsule di ceritinib al giorno
• Storia di pancreatite o storia di aumento dell'amilasi o della lipasi dovuto a pancreatite
• Altre condizioni mediche gravi, acute o croniche tra cui diabete mellito non controllato o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
• Chirurgia maggiore (es. intra-addominale, intra-toracica o intra-pelvica) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura; la chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non saranno conteggiate come chirurgia maggiore e i pazienti possono ricevere il trattamento in studio >= 1 settimana dopo queste procedure
• Storia di un altro tumore maligno primario che non è in remissione da almeno 3 anni (i seguenti tumori maligni sono esenti dal limite di 3 anni: cancro della pelle non melanoma, melanoma in situ completamente asportato [stadio 0], trattamento curativo, prostata localizzata cancro e carcinoma cervicale in situ nella biopsia o una lesione intraepiteliale squamosa su striscio di Papanicolau [PAP])
• Malattia cerebrale/meningea nota
• Cardiopatia non controllata clinicamente significativa e/o evento cardiaco recente (entro 6 mesi), come: * Angina instabile * Infarto miocardico * Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale New York Heart Association III-IV) * Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (PAS) >= 160 mm Hg e/o una pressione arteriosa diastolica (PAD) >= 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi * Aritmie ventricolari o aritmie sopraventricolari/nodali non controllate con farmaci; altre aritmie cardiache non controllate con i farmaci * Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 20% QT corretto (QTcF) > 470 ms utilizzando la correzione di Fridericia sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) * L'inizio o la regolazione dei farmaci antipertensivi è consentito prima dello screening
• Qualsiasi infezione attiva di grado 3 o superiore (secondo il National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versione 4.03) virale, batterica o fungina) entro due settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Assunzione di farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con ceritinib e per la durata della partecipazione: * Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta * Forti inibitori o forti induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (CYP3A4/5) * Farmaci con un basso indice terapeutico che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4/5 e/o dal citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 9 (CYP2C9) * Dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin) o qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin; sono consentiti anticoagulanti non derivati ​​dal warfarin (ad es. dabigatran, rivaroxaban, apixaban) * Dosi instabili o crescenti di corticosteroidi; se i pazienti sono in trattamento con corticosteroidi per carenze endocrine o sintomi associati al tumore (sistema nervoso non centrale [SNC]), la dose deve essere stata stabilizzata (o diminuita) per almeno 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio * Agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici * Integratori a base di erbe
• Donne in gravidanza o in allattamento (che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per b-hCG