- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02926963
Generazione di potenti strumenti biologici per comprendere la fisiopatologia della malattia granulomatosa cronica. (FIBRO CGD)
Generazione di potenti strumenti biologici - fibroblasti o cellule del midollo osseo pluripotenti inducibili - per comprendere la fisiopatologia della malattia granulomatosa cronica.
La malattia granulomatosa cronica (CGD) è una rara malattia genetica del sistema immunitario innato dovuta al malfunzionamento delle cellule fagocitiche incapaci di distruggere i patogeni durante l'infezione. I quattro geni coinvolti sono CYBB, CYBA, NCFA e NCF2 che codificano rispettivamente per Nox2, p22phox, p47phox e p67phox. Gli analoghi di Nox2 sono stati recentemente scoperti in cellule diverse dai fagociti. Quindi si pone la questione dell'impatto fisiopatologico dell'assenza di queste proteine non solo nei fagociti ma anche in altri tipi di cellule come i fibroblasti oi neuroni.
L'obiettivo principale è quindi quello di studiare l'impatto dei deficit proteici Nox2 e p22phox, nella fisiopatologia dei neuroni da cellule di midollo osseo pluripotenti inducibili (iPSC).
A tale scopo è stata realizzata una collezione di fibroblasti e cheratinociti di pazienti con diverse forme di CGD per ottenere iPSC simili alle cellule del midollo embrionale e differenziabili in diversi tipi cellulari (neuroni, fagociti).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Studio multicentrico descrittivo pilota non randomizzato. Recentemente è stato dimostrato che la proteina Nox2p22phox è espressa non solo nelle cellule fagocitiche ma anche in cellule non fagocitiche come fibroblasti, cellule epiteliali, cellule vascolari, neuroni. Se le conseguenze patologiche della carenza di Nox2 e p22phox, essenziali per la produzione di derivati tossici battericidi a livello delle cellule fagocitiche, sono ben documentate, l'impatto della loro assenza in altri tipi di cellule non fagocitiche non è noto. Una migliore comprensione dell'impatto dell'assenza di queste proteine in questi tessuti potrebbe migliorare la gestione dei pazienti con CGD fornendo un monitoraggio più specifico della loro condizione. Allo stesso modo la formazione di diversi modelli cellulari di tutte le forme genetiche di CGD che attualmente non esistono sarà di grande utilità per studiare la fisiopatologia di questa malattia e come strumenti per studi futuri.
Lo studio richiede l'inclusione di soggetti minori in quanto la CGD viene solitamente diagnosticata nella prima infanzia (<2 anni), è rara (frequenza 1/200.000) e l'aspettativa di vita è ridotta.
Per elaborare la raccolta delle cellule, sono necessarie biopsie dei capelli e della pelle. Saranno eseguiti in anestesia locale per gli adulti e durante un'anestesia generale programmata per i minori.
Fibroblasti e cheratinociti in coltura saranno ottenuti con metodi di controllo convenzionali e verrà verificata l'assenza di espressione di p22phox o Nox2.
La misura della cinetica dello sviluppo neuronale e dell'apoptosi iPSC sarà eseguita in un sistema di differenziamento 2 dimensioni su cellule stromali MS5. Per questo, saranno misurati marcatori di differenziazione neuronale di ogni step.
Verrà eseguita la misurazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) nei fagociti e p22phox deficienti di Nox2 dalla differenziazione da iPSC (chemiluminescenza, citometria a flusso).
Verrà eseguita la misurazione dell'efficacia della fagocitosi (funzione fagocitica) nei fagociti carenti di p22phox e Nox2 dalla differenziazione da iPSC (citometria a flusso).
Verrà verificata l'assenza di proteine e p22phox Nox2 nei fagociti e la carenza di p22phox Nox2 dalla differenziazione dall'iPSC (western blot, citometria a flusso).
Verrà misurata la cinetica di trasformazione dei fibroblasti derivati da pazienti affetti da CGD con deficit o p22phox Nox2 in miofibroblasti.
Per rispondere all'obiettivo principale di questo studio sarà necessario il reclutamento di 10 pazienti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Cs10217
-
Grenoble, Cs10217, Francia, 38043
- University Hospital, Grenoble Alpes
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- diagnostica della malattia granulomatosa cronica (CGD) con forma genetica determinata
- per i minori, paziente che richiede l'installazione o la rimozione dell'anestesia generale venosa profonda.
Criteri di esclusione:
- pazienti con infezioni acute scalabili alla pratica della biopsia cutanea in anestesia locale
- paziente con compromissione dell'emostasi acquisita (farmaco) o innata.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: Malattia granulomatosa cronica
La raccolta dei campioni è stata eseguita da pazienti con malattia granulomatosa cronica legata a X o dovuta a forme autosomiche recessive (AR) AR220, AR470 e AR670.
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
studiare l'impatto dei deficit proteici Nox2 e p22phox, nella fisiopatologia dei neuroni da cellule del midollo osseo pluripotenti inducibili (iPSC)
Lasso di tempo: un anno
|
misurazione della cinetica del differenziamento neuronale e identificazione dei sottotipi cellulari formati
|
un anno
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Studiare l'impatto dei deficit proteici Nox2 e p22phox sul processo di sintesi del citocromo b558 dei fagociti da cellule di midollo osseo pluripotenti inducibili ( iPSC ).
Lasso di tempo: 6 mesi
|
Valutazione della sintesi del citocromo b558 da parte dei fagociti dalla trasformazione di iPSC come modello cellulare per studiare l'impatto della mancanza di p22phox e Nox2
|
6 mesi
|
Studiare l'impatto dei deficit proteici Nox2 e p22phox, sulla fisiologia dei fibroblasti e sulla loro trasformazione in miofibroblasti
Lasso di tempo: due anni
|
Marcatori di misurazione della trasformazione dei fibroblasti in miofibroblasti
|
due anni
|
Costituire modelli cellulari di diversi tipi di CGD per futuri studi fisiopatologici e sperimentazioni terapeutiche
Lasso di tempo: per anni
|
Ottenere neutrofili e monociti dall'iPSC aventi le caratteristiche dei neutrofili umani di diverse forme genetiche di CGD
|
per anni
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Dominique PLANTAZ, University Hospital, Grenoble
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- O'Neill S, Brault J, Stasia MJ, Knaus UG. Genetic disorders coupled to ROS deficiency. Redox Biol. 2015 Dec;6:135-156. doi: 10.1016/j.redox.2015.07.009. Epub 2015 Jul 17.
- Bedard K, Krause KH. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):245-313. doi: 10.1152/physrev.00044.2005.
- Nakano Y, Longo-Guess CM, Bergstrom DE, Nauseef WM, Jones SM, Banfi B. Mutation of the Cyba gene encoding p22phox causes vestibular and immune defects in mice. J Clin Invest. 2008 Mar;118(3):1176-85. doi: 10.1172/JCI33835.
- Schiavone S, Sorce S, Dubois-Dauphin M, Jaquet V, Colaianna M, Zotti M, Cuomo V, Trabace L, Krause KH. Involvement of NOX2 in the development of behavioral and pathologic alterations in isolated rats. Biol Psychiatry. 2009 Aug 15;66(4):384-92. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.04.033. Epub 2009 Jun 26.
- Brault J, Goutagny E, Telugu N, Shao K, Baquie M, Satre V, Coutton C, Grunwald D, Brion JP, Barlogis V, Stephan JL, Plantaz D, Hescheler J, Krause KH, Saric T, Stasia MJ. Optimized Generation of Functional Neutrophils and Macrophages from Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells: Ex Vivo Models of X(0)-Linked, AR22(0)- and AR47(0)- Chronic Granulomatous Diseases. Biores Open Access. 2014 Dec 1;3(6):311-26. doi: 10.1089/biores.2014.0045.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Sindromi da deficit immunologico
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie linfoproliferative
- Malattie linfatiche
- Malattie ematologiche
- Malattie genetiche, congenite
- Malattie genetiche, legate all'X
- Disturbi dei leucociti
- Disfunzione battericida dei fagociti
- Granulomi
- Malattia granulomatosa, cronica
Altri numeri di identificazione dello studio
- 38RC09.018
- 2009-A00944-53 (Altro identificatore: ID RCB)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .