Definizione di una firma immunitaria predittiva dell'anticorpo anti-PD1 (morte programmata-1) nel trattamento del melanoma avanzato (PREDIMEL)

Il melanoma è il cancro della pelle più aggressivo. I principali progressi nel trattamento del melanoma metastatico emergono da nuove immunoterapie che prendono di mira specifici recettori del checkpoint inibitorio immunitario, principalmente PD1 e CTLA-4, e superano lo stato di esaurimento delle cellule T. In questo contesto, gli inibitori del checkpoint, come Ipilimumab (anticorpi monoclonali anti-CTLA-4, mAb) e Nivolumab o Pembrolizumab (mAb anti-PD1), hanno dimostrato benefici in termini di sopravvivenza nei pazienti con melanoma avanzato. Gli agenti anti-PD1 e la combinazione di anti-PD1 e anti CTLA-4 sono stati ora approvati come terapia di prima linea nel melanoma. Tuttavia, i fattori predittivi di risposta a queste immunoterapie rimangono finora sfuggenti. Studi recenti hanno fornito prove coerenti che l'infiltrazione immunitaria potrebbe essere testata come biomarcatore per tali immunoterapie. Inoltre, il concetto molto recente di neoantigeni tumorali come biomarcatori di risposta a mAb anti-CTLA-4, e potenzialmente anche a terapie anti-PD1 o combinate, è promettente ma deve essere ulteriormente esplorato.

In questo contesto, lo scopo del nostro programma è identificare e convalidare una firma immunitaria predittiva del beneficio anti-PD-1 nel trattamento dei pazienti con melanoma avanzato. A tale scopo, verranno raccolti campioni tumorali di 120 pazienti affetti da melanoma arruolati in modo prospettico, trattati con mAb anti-PD1 da solo o in combinazione con anti CTLA4, nonché le corrispondenti cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). L'infiltrazione tumorale con cellule immunitarie sarà caratterizzata su campioni di melanoma inclusi in paraffina. Gli investigatori eseguiranno anche il sequenziamento dell'intero esoma su tumori e campioni PBMC abbinati. Il nostro obiettivo primario è sviluppare un'immuno-firma combinata basata su un immuno-score (CD3, CD8, CD45RO...) per quantificare le popolazioni immunitarie in situ con un sistema di analisi delle immagini dedicato combinato con il rilevamento simultaneo di CD8-PD-1 e PD-L1 mediante immunofluorescenza in campioni tumorali al basale. Ciò consentirà di predire la sopravvivenza a 1 anno dei pazienti con melanoma avanzato trattati con anti-PD1 e il trasferimento in cura del paziente.

I nostri obiettivi secondari sono: 1/ Valutare l'interesse del rilevamento delle cellule T TRM (tissue-resident memory) (CD8-CD103) come biomarcatore predittivo di risposta e sopravvivenza a 1 anno; 2/ Estendere il pannello di neoantigeni pubblicato da Snyder et al ad altri neoantigeni utilizzando un approccio di sequenziamento di nuova generazione (NGS) su campioni tumorali ottenuti prima della terapia; 3/ Stabilire il valore prognostico di questo pannello di neoantigeni per prevedere la risposta del tumore all'anti-PD1 e la sopravvivenza a 1 anno; 4/ Validare funzionalmente i neoantigeni tumorali identificati stimolando le PBMC del paziente con peptidi neoantigenici e misurando la reattività delle cellule T specifiche del tumore; 5/ Definire il miglior marcatore e/o la migliore combinazione di marcatori predittivi del tasso di risposta globale e della sopravvivenza a 12 e 18 mesi; 6/ Tentare di stabilire una correlazione tra immunofirma e neoepitopi e 7/ Trasferire questa immunofirma in maniera routinaria se convalidata.

Pertanto, il nostro progetto integrerà due strategie complementari per definire un sistema di punteggio robusto e affidabile per prevedere la risposta immunoterapica mirata all'anti-PD1. Questo studio fornirà un'opportunità unica per convalidare vari biomarcatori putativi in ​​modo integrato che potrebbe aiutare a determinare il rispettivo valore di ciascun parametro isolato e potenzialmente portare alla definizione di un biomarcatore composito. La firma immunitaria identificata sarebbe di grande interesse nel campo dell'immunoterapia del cancro al fine di selezionare e gestire il trattamento del paziente e considerare il beneficio o le tossicità attese. Aiuterà anche a identificare nuovi antigeni bersaglio di efficaci risposte immunitarie antitumorali ea comprendere i meccanismi di resistenza stabiliti dal tumore e la sua influenza sulla risposta alle attuali immunoterapie.