Definition av en immunsignatur som förutsäger anti-PD1 (Programmed Death-1) antikropp vid behandling av avancerad melanom (PREDIMEL)

Melanom är den mest aggressiva hudcancern. Stora framsteg inom behandling av metastaserande melanom kommer från nya immunterapier som riktar sig mot specifika immunhämmande kontrollpunktsreceptorer, främst PD1 och CTLA-4, och övervinner utmattningstillståndet hos T-celler. I detta sammanhang har checkpoint-hämmare, såsom Ipilimumab (anti-CTLA-4 monoklonala antikroppar, mAb) och Nivolumab eller Pembrolizumab (anti-PD1 mAb), visat överlevnadsfördelar hos patienter med avancerad melanom. Anti-PD1-medel och kombination av anti-PD1 och anti CTLA-4 har nu godkänts som förstahandsbehandling vid melanom. Emellertid är de prediktiva faktorerna för svar på dessa immunterapier hittills svårfångade. Nyligen genomförda studier gav konsekventa bevis för att immuninfiltrationen skulle kunna testas som en biomarkör för sådana immunterapier. Dessutom är det mycket nya konceptet med tumörneoantigener som biomarkörer för svar på anti-CTLA-4 mAb, och potentiellt även på anti-PD1 eller kombinationsterapier, lovande men behöver undersökas ytterligare.

I detta sammanhang är syftet med vårt program att identifiera och validera en immunsignatur som förutsäger anti-PD-1-nytta vid behandling av avancerade melanompatienter. För detta syfte kommer tumörprover från 120 melanompatienter inskrivna prospektivt, behandlade med anti-PD1 mAb enbart eller kombinerat med anti CTLA4, att samlas in, liksom motsvarande perifera mononukleära blodceller (PBMC). Tumörinfiltration med immunceller kommer att karakteriseras på paraffininbäddade melanomprover. Utredarna kommer också att utföra helexomsekvensering på tumörer och matchade PBMC-prover. Vårt primära mål är att utveckla en kombinerad immunsignatur baserad på en immunpoäng (CD3, CD8, CD45RO...) för att kvantifiera in situ immunpopulationer med ett dedikerat bildanalyssystem kombinerat med samtidig detektering av CD8-PD-1 och PD-L1 genom immunfluorescens i baslinjetumörprover. Detta kommer att göra det möjligt att förutsäga 1-års överlevnad för patienter med avancerat melanom som behandlats med anti-PD1 och överföring till patientens vård.

Våra sekundära mål är: 1/ Att bedöma intresset för detektering av T-celler från vävnadsresident minne (TRM) (CD8-CD103) som en prediktiv biomarkör för svar och överlevnad efter 1 år; 2/ Att utöka panelen av neoantigener publicerad av Snyder et al till andra neoantigener med hjälp av en nästa generations sekvensering (NGS) tillvägagångssätt på tumörprover erhållna före terapi; 3/ Att fastställa det prognostiska värdet av denna panel av neoantigener för att förutsäga tumörsvar på anti-PD1 och 1-års överlevnad; 4/ Att funktionellt validera de identifierade tumörneoantigenerna genom att stimulera patientens PBMC med neoantigenpeptider och mäta tumörspecifik T-cellsreaktivitet; 5/ Att definiera den bästa markören och/eller den bästa kombinationen av markörer som förutsäger den totala svarsfrekvensen och överlevnaden vid 12 och 18 månader; 6/ Att försöka etablera en korrelation mellan immunsignatur och neoepitoper och 7/ Att överföra denna immunsignatur rutinmässigt om den valideras.

Således kommer vårt projekt att integrera två kompletterande strategier för att definiera ett robust och tillförlitligt poängsystem för att förutsäga anti-PD1-inriktat immunterapisvar. Denna studie kommer att ge en unik möjlighet att validera olika förmodade biomarkörer på ett integrerat sätt som kan hjälpa till att bestämma respektive värde för varje isolerad parameter och potentiellt leda till definitionen av en sammansatt biomarkör. Den identifierade immunsignaturen skulle vara av stort intresse inom området cancerimmunterapi för att välja och hantera patientbehandling och för att överväga nyttan eller toxiciteterna som förväntas. Det kommer också att hjälpa till att identifiera nya målantigener för effektiva antitumorala immunsvar och att förstå de resistensmekanismer som etablerats av tumören och dess inverkan på svaret på nuvarande immunterapier.