Definitie van een immuunhandtekening voorspellend voor anti-PD1 (geprogrammeerd dood-1) antilichaam bij de behandeling van gevorderd melanoom (PREDIMEL)

Melanoom is de meest agressieve huidkanker. Grote vooruitgang in de behandeling van gemetastaseerd melanoom komt voort uit nieuwe immunotherapieën die zich richten op specifieke immuunremmende checkpoint-receptoren, voornamelijk PD1 en CTLA-4, en de uitputtingstoestand van T-cellen overwinnen. In deze context hebben checkpoint-remmers, zoals Ipilimumab (anti-CTLA-4 monoklonale antilichamen, mAb) en Nivolumab of Pembrolizumab (anti-PD1 mAb), overlevingsvoordeel aangetoond bij patiënten met melanoom in een gevorderd stadium. Anti-PD1-middelen en een combinatie van anti-PD1 en anti-CTLA-4 zijn nu goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling bij melanoom. De voorspellende factoren van respons op deze immunotherapieën blijven echter tot nu toe ongrijpbaar. Recente studies leverden consistent bewijs dat de immuuninfiltratie zou kunnen worden getest als biomarker voor dergelijke immunotherapieën. Bovendien is het zeer recente concept van tumor-neo-antigenen als biomarkers van respons op anti-CTLA-4 mAb, en mogelijk ook op anti-PD1- of combinatietherapieën, veelbelovend, maar moet verder worden onderzocht.

In deze context is het doel van ons programma het identificeren en valideren van een immuunsignatuur die voorspellend is voor het voordeel van anti-PD-1 bij de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom. Hiertoe zullen tumormonsters worden verzameld van 120 melanoompatiënten die prospectief zijn ingeschreven, behandeld met alleen anti-PD1-mAb of gecombineerd met anti-CTLA4, evenals de overeenkomstige perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC). Tumorinfiltratie met immuuncellen zal gekarakteriseerd worden op in paraffine ingebedde melanoommonsters. De onderzoekers zullen ook hele-exome-sequencing uitvoeren op tumoren en gematchte PBMC-monsters. Ons primaire doel is het ontwikkelen van een gecombineerde immunosignatuur op basis van een immunoscore (CD3, CD8, CD45RO…) om de in situ immuunpopulaties te kwantificeren met een speciaal beeldanalysesysteem in combinatie met de gelijktijdige detectie van CD8-PD-1 en PD-L1 door immunofluorescentie in baseline tumormonsters. Dit zal het mogelijk maken om de 1-jaarsoverleving te voorspellen van patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die behandeld zijn met anti-PD1 en overgeplaatst worden naar de zorg van de patiënt.

Onze secundaire doelstellingen zijn: 1/ Het belang beoordelen van de detectie van tissue-resident memory (TRM) T-cellen (CD8-CD103) als een voorspellende biomarker van respons en overleving na 1 jaar; 2/ Het door Snyder et al gepubliceerde panel van neoantigenen uitbreiden naar andere neoantigenen met behulp van een next-generation sequencing (NGS)-benadering op tumormonsters verkregen vóór therapie; 3/ Vaststellen van de prognostische waarde van dit panel van neoantigenen om de tumorrespons op anti-PD1 en 1-jaarsoverleving te voorspellen; 4/ De geïdentificeerde neoantigenen van de tumor functioneel valideren door PBMC van de patiënt te stimuleren met neoantigeenpeptiden en tumorspecifieke T-celreactiviteit te meten; 5/ Om de beste marker en/of de beste combinatie van markers te definiëren die het totale responspercentage en de overleving na 12 en 18 maanden voorspellen; 6/ Proberen een correlatie vast te stellen tussen immunosignatuur en neo-epitopen en 7/ Deze immuunsignatuur routinematig overdragen, indien gevalideerd.

Ons project zal dus twee complementaire strategieën integreren om een ​​robuust en betrouwbaar scoresysteem te definiëren voor het voorspellen van anti-PD1-gerichte immunotherapierespons. Deze studie zal een unieke kans bieden om verschillende vermeende biomarkers op een geïntegreerde manier te valideren die kunnen helpen bij het bepalen van de respectievelijke waarde van elke geïsoleerde parameter en mogelijk kunnen leiden tot de definitie van een samengestelde biomarker. De geïdentificeerde immuunsignatuur zou van groot belang zijn op het gebied van kankerimmunotherapie om de behandeling van patiënten te selecteren en te beheren, en om de verwachte voordelen of toxiciteiten te overwegen. Het zal ook helpen bij het identificeren van nieuwe doelwitantigenen van effectieve antitumorale immuunresponsen en bij het begrijpen van de resistentiemechanismen die door de tumor zijn ingesteld en de invloed ervan op de respons op huidige immunotherapieën.