Definice prediktivního imunitního signálu protilátky anti-PD1 (programovaná smrt-1) při léčbě pokročilého melanomu (PREDIMEL)

Melanom je nejagresivnější rakovina kůže. Hlavní pokroky v léčbě metastatického melanomu vyplývají z nových imunoterapií, které se zaměřují na specifické imunitní inhibiční kontrolní receptory, zejména PD1 a CTLA-4, a překonávají stav vyčerpání T buněk. V této souvislosti prokázaly inhibitory kontrolních bodů, jako je Ipilimumab (anti-CTLA-4 monoklonální protilátky, mAb) a Nivolumab nebo Pembrolizumab (anti-PD1 mAb), přínos pro přežití u pacientů s pokročilým melanomem. Anti-PD1 činidla a kombinace anti-PD1 a anti CTLA-4 byly nyní schváleny jako terapie první linie u melanomu. Prediktivní faktory odpovědi na tyto imunoterapie však zatím zůstávají v nedohlednu. Nedávné studie poskytly konzistentní důkaz, že imunitní infiltrace by mohla být testována jako biomarker pro takové imunoterapie. Navíc velmi nedávná koncepce nádorových neoantigenů jako biomarkerů odpovědi na anti-CTLA-4 mAb a potenciálně také na anti-PD1 nebo kombinovanou terapii je slibná, ale je třeba ji dále prozkoumat.

V této souvislosti je cílem našeho programu identifikovat a ověřit imunitní signaturu predikující přínos anti-PD-1 v léčbě pacientů s pokročilým melanomem. Za tímto účelem budou odebrány vzorky nádorů od 120 pacientů s melanomem zapsaných prospektivně, léčených anti-PD1 mAb samotnou nebo v kombinaci s anti CTLA4, stejně jako odpovídající mononukleární buňky periferní krve (PBMC). Nádorová infiltrace imunitními buňkami bude charakterizována na vzorcích melanomu zalitých v parafínu. Vyšetřovatelé také provedou sekvenování celého exomu na nádorech a odpovídajících vzorcích PBMC. Naším primárním cílem je vyvinout kombinovanou imunosignaturu založenou na imunoskóre (CD3, CD8, CD45RO…) ke kvantifikaci imunitních populací in situ pomocí specializovaného systému analýzy obrazu v kombinaci se současnou detekcí CD8-PD-1 a PD-L1 imunofluorescencí ve vzorcích základního nádoru. To umožní předpovědět jednoleté přežití pacientů s pokročilým melanomem léčených anti-PD1 a převedení do péče o pacienta.

Našimi sekundárními cíli jsou: 1/ Zhodnotit zájem o detekci tkáňově rezidentních paměťových (TRM) T buněk (CD8-CD103) jako prediktivního biomarkeru odpovědi a přežití po 1 roce; 2/ Rozšířit panel neoantigenů publikovaných Snyderem et al o další neoantigeny pomocí přístupu sekvenování nové generace (NGS) na vzorcích nádorů získaných před terapií; 3/ Stanovit prognostickou hodnotu tohoto panelu neoantigenů pro predikci odpovědi nádoru na anti-PD1 a 1leté přežití; 4/ Funkčně ověřit identifikované nádorové neoantigeny stimulací PBMC pacienta neoantigenními peptidy a měřením nádorově specifické reaktivity T-buněk; 5/ Definovat nejlepší marker a/nebo nejlepší kombinaci markerů predikujících celkovou míru odpovědi a přežití ve 12. a 18. měsíci; 6/ Pokusit se stanovit korelaci mezi imunosignaturou a neoepitopy a 7/ Přenést tuto imunitní signaturu rutinně, pokud bude ověřena.

Náš projekt bude tedy integrovat dvě komplementární strategie k definování robustního a spolehlivého systému skóre pro predikci odpovědi cílené imunoterapie anti-PD1. Tato studie poskytne jedinečnou příležitost k validaci různých domnělých biomarkerů integrovaným způsobem, který by mohl pomoci při určování příslušné hodnoty každého izolovaného parametru a potenciálně vést k definici složeného biomarkeru. Identifikovaná imunitní signatura by měla velký zájem v oblasti imunoterapie rakoviny za účelem výběru a řízení léčby pacienta a zvážení očekávaného přínosu nebo toxicity. Pomůže také identifikovat nové cílové antigeny účinných protinádorových imunitních odpovědí a porozumět mechanismům rezistence vytvořeným nádorem a jeho vlivu na odpověď na současné imunoterapie.