Trapianto di cellule staminali emopoietiche in utero per alfa-talassemia major (ATM)
Uno studio a centro singolo, non randomizzato, sulla sicurezza e l'efficacia del trapianto di cellule staminali emopoietiche in utero per il trattamento dei feti con alfa talassemia major
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'alfa talassemia major (ATM) è quasi universalmente fatale in utero e rappresenta una malattia orfana con un bisogno insoddisfatto di terapie efficaci. L'unico trattamento attuale per consentire la nascita del feto è eseguire trasfusioni in utero (IUT) di globuli rossi per curare l'anemia ed evitare le complicanze dell'idrope e della morte fetale. Spesso, le gravidanze affette subiscono un'interruzione elettiva dopo la diagnosi. I casi con diagnosi prenatale di ATM che ricevono IUT e sopravvivono alla nascita richiederanno in ultima analisi trasfusioni di sangue mensili per tutta la vita o trapianto di midollo osseo, se viene identificato un donatore idoneo.
Si tratta di uno studio clinico di fase 1 per dimostrare la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia dell'esecuzione del trapianto di cellule staminali in utero su feti affetti da ATM. Gli investigatori mirano a reclutare dieci partecipanti con una diagnosi prenatale di ATM. I partecipanti saranno sottoposti a prelievo di midollo osseo e a una trasfusione in utero combinata con cellule staminali materne. Il trapianto di cellule materne nel feto sfrutta la tolleranza materno-fetale esistente durante la gravidanza. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC) nel feto sfrutta lo sviluppo del sistema immunitario fetale per indurre tolleranza alle cellule trapiantate senza utilizzare condizionamento o immunosoppressione. L'esecuzione del trapianto di cellule staminali contemporaneamente all'IUT riduce al minimo qualsiasi rischio procedurale aggiuntivo per il feto.
I ricercatori sperano di dimostrare che è sicuro e fattibile eseguire il trapianto di cellule staminali in utero. Inoltre, i ricercatori vogliono dimostrare il chimerismo postnatale delle cellule materne in modo che, se un trapianto di midollo osseo rimane necessario dopo il parto, non sarà necessario il condizionamento e la soppressione immunitaria.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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San Francisco, California, Stati Uniti, 94158
- University of California
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Feti maschi o femmine da 18 settimane e 0/7 giorni a 26 settimane 0/7 giorni di gestazione con diagnosi di alfa-talassemia major mediante prelievo dei villi coriali (CVS), amniocentesi, cordocentesi o identificazione dei genitori come portatori genetici e identificazione di anemia fetale o segni di imminente idrope, per i quali i genitori scelgono di proseguire la trasfusione in utero e sono disposti a sottoporsi a successiva IUT per il resto della gestazione.
- i genitori devono acconsentire all'autopsia fetale in caso di morte fetale
- un adeguato prelievo di midollo osseo dal partecipante materno è una condizione per l'inclusione
Criteri di esclusione:
- Criteri di esclusione del soggetto fetale: i partecipanti fetali saranno esclusi se hanno una seconda anomalia anatomica maggiore (non correlata alla talassemia sottostante) che contribuisce a un rischio significativo di morbilità o mortalità, o risultati ecocardiografici o ecografici che indicano un alto rischio di morte fetale dopo il feto intervento.
- Criteri di esclusione del soggetto materno: i partecipanti materni saranno esclusi se hanno una o più morbilità che precluderebbero il prelievo di midollo osseo e l'intervento fetale inclusi, ma non limitati a, obesità patologica con BMI> 35, malattia cardiaca materna, sindrome dello specchio, anemia materna sintomatica , o se sviluppano rottura prematura prematura delle membrane (PPROM) o travaglio pretermine attivo (PTL).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: trapianto di cellule staminali emopoietiche in utero
Eseguire il trapianto di cellule staminali ematopoietiche in utero al momento del trapianto intrauterino nei feti con alfa-talassemia major. Il prodotto cellulare è: cellule staminali emopoietiche CD34+ arricchite Miltenyi CliniMACS Plus, derivate da midollo osseo materno semi-allogeniche, correlate, somministrate in utero alla dose di 1 x 10^7-10^9 cellule/kg di peso fetale pari o meno dell'1% di cellule T CD3+ (equivalenti a 10^5-10^7 cellule T/kg di peso fetale) in un volume finale di 2-5 ml sospese in albumina sierica umana al 5% in tampone Normosol (Hospira, Inc.). Le cellule staminali verranno somministrate immediatamente prima dei globuli rossi per via endovenosa attraverso la vena ombelicale durante la IUT clinicamente indicata. Tutti i partecipanti riceveranno una dose di cellule staminali ma potrebbero ricevere ulteriori trasfusioni come clinicamente indicato. |
Questo è uno studio sulla sicurezza di fase 1 per dimostrare che è sicuro sia per la madre che per il feto eseguire il trapianto di cellule staminali ematopoietiche in utero di cellule staminali di derivazione materna al momento del trapianto intrauterino di globuli rossi per trattare i feti affetti da alfa-talassemia major .
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tolleranza materna del partecipante al prelievo di midollo osseo
Lasso di tempo: Fase di reclutamento di 5 anni per includere il tempo di prelievo del midollo osseo fino a 30 giorni dopo il parto
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Tolleranza materna del partecipante al prelievo di midollo osseo definita come non richiedente interventi per travaglio pretermine, sanguinamento, infezione o ricovero prolungato.
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Fase di reclutamento di 5 anni per includere il tempo di prelievo del midollo osseo fino a 30 giorni dopo il parto
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Sicurezza del trapianto di cellule staminali ematopoietiche in utero se eseguito contemporaneamente alla trasfusione di sangue in utero per il partecipante fetale
Lasso di tempo: 5 anni di reclutamento più 1 anno di raccolta dati per includere il periodo di IUHCT fino a 1 anno dopo il parto
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sicurezza per il partecipante fetale definita dalla sopravvivenza 24 ore dopo la procedura, sopravvivenza fetale fino alla nascita, sopravvivenza neonatale fino alla dimissione dal ricovero e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite
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5 anni di reclutamento più 1 anno di raccolta dati per includere il periodo di IUHCT fino a 1 anno dopo il parto
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Raccolto adeguato di midollo osseo dal partecipante materno
Lasso di tempo: Fase di reclutamento di 5 anni
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Questo è definito come circa 200-300 cc di midollo osseo da cui verranno isolate 10^7-10^9 cellule CD34+/kg di peso fetale con 10^5-10^7 cellule CD3+/kg di peso fetale.
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Fase di reclutamento di 5 anni
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attecchimento riuscito
Lasso di tempo: Reclutamento di 5 anni più fase di raccolta dati per includere il periodo di IUHCT fino a 1 anno dopo il parto
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L'endpoint primario di efficacia è il successo dell'attecchimento di cellule staminali ematopoietiche CD34+ derivate dal midollo osseo materno, misurato mediante l'istituzione di un chimerismo delle cellule del donatore partecipante materno pari o superiore all'1% di cellule del donatore nella circolazione del ricevente fetale.
Il chimerismo sarà determinato nel sangue del cordone ombelicale alla nascita, o ad un'età gestazionale corretta di 40 settimane, se c'è un parto pretermine, seguito settimanalmente per le prime 4 settimane di vita e mensilmente per un anno nel bambino per monitorare la stabilità dell'attecchimento .
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Reclutamento di 5 anni più fase di raccolta dati per includere il periodo di IUHCT fino a 1 anno dopo il parto
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Tippi Mackenzie, MD, University of California, San Francisco
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Kreger EM, Singer ST, Witt RG, Sweeters N, Lianoglou B, Lal A, Mackenzie TC, Vichinsky E. Favorable outcomes after in utero transfusion in fetuses with alpha thalassemia major: a case series and review of the literature. Prenat Diagn. 2016 Dec;36(13):1242-1249. doi: 10.1002/pd.4966. Epub 2016 Dec 7.
- Derderian SC, Jeanty C, Walters MC, Vichinsky E, MacKenzie TC. In utero hematopoietic cell transplantation for hemoglobinopathies. Front Pharmacol. 2015 Jan 12;5:278. doi: 10.3389/fphar.2014.00278. eCollection 2014.
- Vichinsky E. Advances in the treatment of alpha-thalassemia. Blood Rev. 2012 Apr;26 Suppl 1:S31-4. doi: 10.1016/S0268-960X(12)70010-3.
- MacKenzie TC. Fetal Surgical conditions and the unraveling of maternal-fetal tolerance. J Pediatr Surg. 2016 Feb;51(2):197-9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.10.059. Epub 2015 Nov 4.
- MacKenzie TC, David AL, Flake AW, Almeida-Porada G. Consensus statement from the first international conference for in utero stem cell transplantation and gene therapy. Front Pharmacol. 2015 Feb 10;6:15. doi: 10.3389/fphar.2015.00015. eCollection 2015. No abstract available.
- Jeanty C, Derderian SC, Mackenzie TC. Maternal-fetal cellular trafficking: clinical implications and consequences. Curr Opin Pediatr. 2014 Jun;26(3):377-82. doi: 10.1097/MOP.0000000000000087.
- Nijagal A, MacKenzie TC. Clinical implications of maternal-fetal cellular trafficking. Semin Pediatr Surg. 2013 Feb;22(1):62-5. doi: 10.1053/j.sempedsurg.2012.10.011.
- Nijagal A, Flake AW, MacKenzie TC. In utero hematopoietic cell transplantation for the treatment of congenital anomalies. Clin Perinatol. 2012 Jun;39(2):301-10. doi: 10.1016/j.clp.2012.04.004. Epub 2012 May 8.
- Nijagal A, Wegorzewska M, Le T, Tang Q, Mackenzie TC. The maternal immune response inhibits the success of in utero hematopoietic cell transplantation. Chimerism. 2011 Apr;2(2):55-7. doi: 10.4161/chim.2.2.16287.
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- 16-21157
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