Cellule stromali mesenchimali selezionate per ridurre l'infiammazione nei pazienti con PSC e AIH (Merlin)

Criteri di inclusione - Pazienti con colangite sclerosante primitiva (PSC):

1. Età ≥ 18 alla Visita 1

2. Diagnosi di PSC alla Visita 1 come evidenziato clinicamente da:

   1. Colestasi biochimica cronica (fosfatasi alcalina sierica (ALP) elevata al di sopra del limite superiore della norma (ULN) e/o gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) al di sopra dell'ULN) durata ≥6 mesi E
   2. Evidenza radiologica E/O istologica di PSC clinicamente documentata
3. ALP sierica ≥ 1,5 x ULN alla visita 1

4. Qualsiasi variazione del valore di ALP nel siero è <40% utilizzando due set di valori di laboratorio ottenuti durante lo screening:

   Se un partecipante non riesce a confermare un ALP alla Visita 2 che rientra nel 40% dell'ALP alla Visita 1, è possibile organizzare un'ulteriore ALP di screening (Visita 2a), purché la variazione dell'ALP sia <50% e il Preside L'investigatore non ha altri motivi clinici per suggerire che il partecipante sia clinicamente instabile. Se l'ALP rientra nella variazione del 40% alla visita 2a rispetto alla visita 1, è consentita la registrazione alla prova.

5. Alla Visita 2 (e alla Visita 2a se applicabile), dovrebbe essere confermato che un paziente non soddisfa nessuno dei criteri di esclusione

Criteri di inclusione - Pazienti con epatite autoimmune (AIH):

1. Età ≥ 18 alla Visita 1
2. Diagnosi clinica preesistente stabilita di AIH confermata dalla revisione clinica di esperti coerente con i criteri IAIHG semplificati (http://www.mdcalc.com/simplified-scoring-autoimmune-hepatitis-aih/) e deve includere la storia di una biopsia epatica riportata compatibile con AIH
3. AIH attivo definito da ALT ≥ 1,5 x ULN
4. L'ALT sierica deve essere superiore a ≥ 1,5 x ULN sia alla Visita 1 che alla Visita 2
5. Alla Visita 2, dovrebbe essere confermato che un paziente non soddisfa nessuno dei criteri di esclusione
6. I pazienti devono essere in trattamento standard per l'AIH per ≥ 24 settimane - questo include qualsiasi terapia per l'AIH ad eccezione dei farmaci biologici
7. Dosi stabili di immunosoppressione per un periodo minimo di 4 settimane (28 giorni) al momento della Visita 1.

Criteri di esclusione - Pazienti con PSC e AIH:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione sono esclusi dalla partecipazione allo studio MERLIN

1. Rifiuto o mancanza di capacità di dare il consenso informato a partecipare allo studio
2. Paziente che non è in grado di partecipare alla valutazione di follow-up
3. Partecipazione attiva, o entro 5 emivite, a un altro studio clinico interventistico
4. Ipersensibilità nota al prodotto sperimentale o a uno qualsiasi degli eccipienti della sua formulazione
5. Evidenza di tumore maligno attivo (entro 3 anni dalla visita 1), diverso dal cancro della pelle non melanomatoso e dalla displasia cervicale in situ
6. Intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni alla Visita 1
7. Pregresso trapianto di organi
8. Consumo attivo dannoso di alcol come valutato e documentato dall'investigatore
9. Scarso accesso venoso, quindi incapace di supportare un ago da 22G per infusione
10. Creatinina > 133 μmol/L o in trattamento con terapia renale sostitutiva al momento della Visita 1
11. AST o ALT > 10 x ULN
12. ALP > 10 x ULN
13. Piastrine < 50 x 10^9/L
14. Bilirubina totale > 2 x ULN
15. INR > 1,3 (in assenza di uso concomitante di Warfarin o terapia anticoagulante equivalente)
16. Albumina < 35 g/L
17. Emoglobina < 10 g/dL

18. Evidenza passata o presente di malattia epatica cronica scompensata:

    1. Evidenza radiologica o clinica di ascite
    2. Encefalopatia epatica
    3. Evidenze endoscopiche di sanguinamento ipertensivo portale
19. Qualsiasi trattamento attivo con terapia biologica (anticorpi monoclonali)
20. Malattia cardiovascolare clinicamente grave valutata dallo sperimentatore
21. Gravidanza o allattamento
22. Donne in età fertile che non sono disposte a praticare una contraccezione efficace (ad es. barriera, pillola contraccettiva orale, contraccezione impiantata o precedente isterectomia, ovariectomia bilaterale) per la durata dello studio fino a 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco sperimentale. Se si utilizzano agenti ormonali, lo stesso metodo deve essere stato utilizzato per almeno 1 mese prima del dosaggio di prova e i pazienti devono utilizzare un metodo di barriera durante tale periodo di tempo
23. Uomini non vasectomizzati, sessualmente attivi con donne in età fertile, che non sono disposti a praticare una contraccezione efficace (preservativo con spermicida) per la durata della sperimentazione fino a 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco sperimentale
24. Pazienti con una storia di epatite C (infezione presente o pregressa), positività nota per gli anticorpi anti-HIV o qualsiasi evidenza di infezione da epatite B in corso o pregressa
25. Presenza di un'infezione o malattia acuta/cronica che, a discrezione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la salute e la sicurezza del paziente durante lo studio
26. Eventuali sintomi indicativi di Covid-19; inclusa febbre, tosse cronica/persistente o perdita del senso del gusto o dell'olfatto nelle due settimane precedenti.
27. Ricevimento della vaccinazione viva entro sei settimane prima della visita 1

Criteri di esclusione specifici per i pazienti con PSC:

1. Eziologia alternativa documentata per la colangite sclerosante (es. colangite sclerosante secondaria)
2. Un danno epatico cronico o attivo alternativo dominante (come determinato dallo sperimentatore) diverso dal PSC al momento della visita 1; I pazienti con possibile sindrome da sovrapposizione con AIH sono esclusi dalla coorte PSC se lo sperimentatore considera l'AIH come il danno epatico dominante
3. Modifica della dose UDCA negli ultimi 90 giorni
4. ALP > 10 x ULN

5. Evidenza di colangite entro 90 giorni dalla visita 1

   1. Prove documentate di colangite da parte del medico
   2. Necessità di eventuali antibiotici per presunta colangite
6. Qualsiasi paziente che assume antibiotici profilattici per combattere la colangite ricorrente
7. Presenza di drenaggio biliare percutaneo o stent biliare interno
8. Carcinoma epatocellulare diagnosticato o colangiocarcinoma o elevato sospetto clinico di ciò
9. Stenosi dominante clinicamente sospetta di colangiocarcinoma (come determinato dall'investigatore)

Criteri di esclusione per i pazienti PSC con IBD:

1. Malattia instabile come evidenziato da:

   1. Riacutizzazione clinicamente significativa documentata entro 90 giorni dall'arruolamento che richiede una marcata intensificazione della terapia rispetto al mantenimento basale (terapia di mantenimento = tiopurina, 5-aminosalicilati o prednisolone orale < 10 mg/giorno; la terapia biologica è un criterio di esclusione
   2. Fabbisogno di prednisolone giornaliero > 10 mg
   3. Punteggio Mayo Clinic ≥ 2 (vedere Appendice 1 per i dettagli) E valutazione clinica della malattia attiva che richiede un aumento della titolazione del trattamento; ultima colonscopia nell'ultimo anno utilizzata per componente endoscopica
2. Qualsiasi evidenza colonscopica di displasia clinicamente significativa all'ultima colonscopia
3. Pazienti che non si sono sottoposti alla colonscopia di routine nei 24 mesi precedenti l'infusione di MSC pianificata e non sono in grado di sottoporsi all'esame di colonscopia di screening come da cure standard prima della Visita 3
4. Un punteggio Mayo/indice di attività della malattia per la colite ulcerosa di ≥ 5 (https://www.mdcalc.com/mayo-score- malattia-indice-attività-dai-colite-ulcerosa)

Criteri di esclusione specifici per i pazienti con AIH:

1. Un danno epatico cronico o attivo alternativo dominante (come determinato dallo sperimentatore) diverso dall'AIH al momento della Visita 1; I pazienti con possibile sindrome da sovrapposizione con PSC sono esclusi dalla coorte AIH se lo sperimentatore considera la PSC come danno epatico dominante
2. AST o ALT > 10 x ULN
3. Pazienti con una dose di prednisolone > 20 mg al momento dello screening
4. Trattamento con terapia biologica entro 24 settimane dal momento dello screening
5. Pazienti con una storia di scarsa compliance con i farmaci
6. Carcinoma epatocellulare diagnosticato o colangiocarcinoma o elevato sospetto clinico di ciò