Vybrané mezenchymální stromální buňky ke snížení zánětu u pacientů s PSC a AIH (Merlin)

Kritéria pro zařazení – pacienti s primární sklerotizující cholangitidou (PSC):

1. Věk ≥ 18 při návštěvě 1

2. Diagnóza PSC při návštěvě 1, jak je klinicky prokázáno:

   1. Chronická biochemická cholestáza (zvýšená sérová alkalická fosfatáza (ALP) nad horní hranici normy (ULN) a/nebo gama-glutamyltranspeptidáza (GGT) nad ULN) ≥ 6 měsíců trvání A
   2. Radiologický A/NEBO histologický důkaz klinicky dokumentovaného PSC
3. Sérová ALP ≥ 1,5 x ULN při návštěvě 1

4. Jakákoli změna hodnoty ALP v séru je < 40 % při použití dvou sad laboratorních hodnot získaných během screeningu:

   Pokud se účastníkovi nepodaří potvrdit ALP při návštěvě 2, která je v rámci 40 % ALP při návštěvě 1, může být uspořádán další screening ALP (návštěva 2a), pokud byla odchylka v ALP < 50 %, a ředitel Zkoušející nemá žádný jiný klinický důvod k závěru, že účastník je klinicky nestabilní. Pokud je ALP v rámci 40% rozptylu při návštěvě 2a ve srovnání s návštěvou 1, je povolena zkušební registrace.

5. Při návštěvě 2 (a případně návštěvě 2a) by se mělo potvrdit, že pacient nesplňuje žádné z vylučovacích kritérií.

Kritéria pro zařazení – pacienti s autoimunitní hepatitidou (AIH):

1. Věk ≥ 18 při návštěvě 1
2. Stanovená již existující klinická diagnóza AIH potvrzená klinickým odborným hodnocením v souladu se zjednodušenými kritérii IAIHG (http://www.mdcalc.com/simplified-scoring-autoimmune-hepatitis-aih/) a musí zahrnovat historii jaterní biopsie hlášené kompatibilní s AIH
3. Aktivní AIH definovaná ALT ≥ 1,5 x ULN
4. Sérová ALT musí být vyšší než ≥ 1,5 x ULN při návštěvě 1 i návštěvě 2
5. Při návštěvě 2 by se mělo potvrdit, že pacient nesplňuje žádné z vylučovacích kritérií
6. Pacienti musí být na standardní péči AIH po dobu ≥ 24 týdnů – to zahrnuje jakoukoli terapii AIH kromě biologických
7. Stabilní dávky imunosuprese po dobu minimálně 4 týdnů (28 dní) v době návštěvy 1.

Kritéria vyloučení – pacienti s PSC a AIH:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, jsou vyloučeni z účasti ve studii MERLIN

1. Odmítnutí nebo nedostatek schopnosti dát informovaný souhlas s účastí na hodnocení
2. Pacient, který se nemůže zúčastnit následného hodnocení
3. Aktivní účast nebo během 5 poločasů jiné intervenční klinické studie
4. Známá přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo na kteroukoli pomocnou látku v jeho lékové formě
5. Důkazy o aktivní malignitě (do 3 let od návštěvy 1), jiné než nemelanomatózní rakovina kůže a cervikální dysplazie in situ
6. Velký chirurgický výkon do 30 dnů při návštěvě 1
7. Předchozí transplantace orgánů
8. Aktivní škodlivá konzumace alkoholu, jak ji vyhodnotil a zdokumentoval vyšetřovatel
9. Špatný žilní přístup, proto není schopen podporovat jehlu 22G pro infuzi
10. Kreatinin > 133 μmol/l nebo léčeni substituční terapií ledvin v době návštěvy 1
11. AST nebo ALT > 10 x ULN
12. ALP > 10 x ULN
13. Krevní destičky < 50 x 10^9/l
14. Celkový bilirubin > 2 x ULN
15. INR > 1,3 (při absenci současného užívání warfarinu nebo ekvivalentní antikoagulační léčby)
16. Albumin < 35 g/l
17. Hemoglobin < 10 g/dl

18. Minulé nebo současné známky dekompenzovaného chronického onemocnění jater:

    1. Radiologický nebo klinický důkaz ascitu
    2. Jaterní encefalopatie
    3. Endoskopický důkaz portálního hypertenzního krvácení
19. Jakákoli aktivní léčba biologickou terapií (monoklonální protilátky)
20. Klinicky závažné kardiovaskulární onemocnění podle hodnocení zkoušejícího
21. Těhotenství nebo kojení
22. Ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci (tj. bariéra, perorální antikoncepční pilulka, implantovaná antikoncepce nebo předchozí hysterektomie, bilaterální ooforektomie) po dobu trvání studie až do 90 dnů po podání zkušebního léku. Pokud používáte hormonální přípravky, musí být stejná metoda použita alespoň 1 měsíc před zkušebním dávkováním a pacienti musí během tohoto časového období používat bariérovou metodu
23. Muži bez vasektomie, sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci (kondom se spermicidem) po dobu trvání studie až do 90 dnů po podání zkušebního léku
24. Pacienti s anamnézou hepatitidy C (současná nebo prodělaná infekce), se známou pozitivitou na protilátky proti HIV nebo s jakýmikoli známkami současné nebo minulé infekce hepatitidou B
25. Přítomnost akutní/chronické infekce nebo onemocnění, které by podle uvážení zkoušejícího mohlo ohrozit zdraví a bezpečnost pacienta ve studii
26. Jakékoli příznaky svědčící pro Covid-19; včetně horečky, chronického/přetrvávajícího kašle nebo ztráty chuti nebo čichu v předchozích dvou týdnech.
27. Přijetí živé vakcinace do šesti týdnů před návštěvou 1

Kritéria vyloučení specifická pro pacienty s PSC:

1. Zdokumentovaná alternativní etiologie pro sklerotizující cholangitidu (tj. sekundární sklerotizující cholangitida)
2. Dominantní (jak určil zkoušející) alternativní chronické nebo aktivní poškození jater jiné než PSC v době návštěvy 1; Pacienti s možným překryvným syndromem s AIH jsou vyloučeni z kohorty PSC, pokud zkoušející považuje AIH za dominantní poškození jater
3. Úprava dávky UDCA během posledních 90 dnů
4. ALP > 10 x ULN

5. Důkaz cholangitidy do 90 dnů od návštěvy 1

   1. Zdokumentovaný důkaz cholangitidy lékařem
   2. Potřeba jakýchkoli antibiotik na předpokládanou cholangitidu
6. Každý pacient užívající profylaktická antibiotika k boji s recidivující cholangitidou
7. Přítomnost perkutánního žlučového drénu nebo vnitřního biliárního stentu
8. Diagnostikovaný hepatocelulární karcinom nebo cholangiokarcinom nebo vysoké klinické podezření na ně
9. Dominantní striktura klinicky podezřelá z cholangiokarcinomu (jak určil vyšetřovatel)

Kritéria vyloučení pro pacienty s PSC s IBD:

1. Nestabilní onemocnění, o čemž svědčí:

   1. Zdokumentované klinicky významné vzplanutí během 90 dnů od zařazení do studie vyžadující jakoukoli výraznou intenzifikaci terapie oproti základní udržovací léčbě (udržovací léčba = thiopuriny, 5-aminosalicyláty nebo perorální prednisolon < 10 mg/den; biologická léčba je vylučujícím kritériem
   2. Požadavek na denní dávku prednisolonu > 10 mg
   3. Mayo Clinic skóre ≥ 2 (podrobnosti viz Příloha 1) A posouzení aktivního onemocnění lékařem, které vyžaduje titraci léčby směrem nahoru; poslední kolonoskopie v loňském roce použitá pro endoskopickou komponentu
2. Jakýkoli kolonoskopický důkaz klinicky významné dysplazie při poslední kolonoskopii
3. Pacienti, kteří nepodstoupili rutinní kolonoskopii během 24 měsíců před plánovanou infuzí MSC a nemohou podstoupit screeningové kolonoskopické vyšetření podle standardní péče před návštěvou 3
4. Mayo skóre / index aktivity onemocnění pro ulcerózní kolitidu ≥ 5 (https://www.mdcalc.com/mayo-score- index aktivity nemoci-dai-ulcerózní-kolitida)

Kritéria vyloučení specifická pro pacienty s AIH:

1. Dominantní (jak určil zkoušející) alternativní chronické nebo aktivní poškození jater jiné než AIH v době návštěvy 1; Pacienti s možným překryvným syndromem s PSC jsou vyloučeni z kohorty AIH, pokud zkoušející považuje PSC za dominantní poškození jater
2. AST nebo ALT > 10 x ULN
3. Pacienti s dávkou prednisolonu > 20 mg v době screeningu
4. Léčba biologickou léčbou do 24 týdnů od doby screeningu
5. Pacienti s anamnézou špatné kompliance s medikací
6. Diagnostikovaný hepatocelulární karcinom nebo cholangiokarcinom nebo vysoké klinické podezření na ně