Cellules stromales mésenchymateuses sélectionnées pour réduire l'inflammation chez les patients atteints de CSP et d'AIH (Merlin)

Critères d'inclusion - Patients atteints de cholangite sclérosante primitive (CSP) :

1. Âge ≥ 18 à la visite 1

2. Diagnostic de CSP lors de la visite 1, comme en témoigne cliniquement :

   1. Cholestase biochimique chronique (phosphatase alcaline sérique élevée (ALP) au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) au-dessus de la LSN) durée ≥ 6 mois ET
   2. Preuve radiologique ET/OU histologique d'une CSP cliniquement documentée
3. ALP sérique ≥ 1,5 x LSN à la visite 1

4. Tout changement de valeur d'ALP sérique est <40 % en utilisant deux ensembles de valeurs de laboratoire obtenues lors du dépistage :

   Si un participant ne parvient pas à confirmer un ALP lors de la visite 2 qui se situe à moins de 40 % de l'ALP lors de la visite 1, un ALP de dépistage supplémentaire (visite 2a) peut être organisé, tant que la variation de l'ALP était <50 %, et le principal L'investigateur n'a aucune autre raison clinique de suggérer que le participant est cliniquement instable. Si l'ALP est à moins de 40 % d'écart lors de la visite 2a par rapport à la visite 1, l'inscription à l'essai est autorisée.

5. Lors de la visite 2 (et de la visite 2a le cas échéant), il convient de confirmer qu'un patient ne répond à aucun des critères d'exclusion

Critères d'inclusion - Patients atteints d'hépatite auto-immune (AIH) :

1. Âge ≥ 18 à la visite 1
2. Diagnostic clinique préexistant établi d'AIH confirmé par un examen d'experts cliniques conforme aux critères simplifiés de l'IAIHG (http://www.mdcalc.com/simplified-scoring-autoimmune-hepatitis-aih/) et doit inclure les antécédents d'une biopsie hépatique déclarée compatible avec l'AIH
3. AIH actif défini par ALT ≥ 1,5 x LSN
4. L'ALT sérique doit être supérieure à ≥ 1,5 x LSN à la visite 1 et à la visite 2
5. Lors de la visite 2, il doit être confirmé qu'un patient ne répond à aucun des critères d'exclusion
6. Les patients doivent suivre un traitement AIH standard pendant ≥ 24 semaines - cela inclut tout traitement AIH à l'exception des produits biologiques
7. Doses stables d'immunosuppression pendant une période minimale de 4 semaines (28 jours) au moment de la visite 1.

Critères d'exclusion - Patients atteints de CSP et d'AIH :

Les patients qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants sont exclus de la participation à l'essai MERLIN

1. Refus ou incapacité de donner un consentement éclairé pour participer à l'essai
2. Patient incapable de participer à l'évaluation de suivi
3. Participation active, ou dans les 5 demi-vies, à un autre essai clinique interventionnel
4. Hypersensibilité connue au produit expérimental ou à l'un de ses excipients de formulation
5. Preuve de malignité active (dans les 3 ans suivant la visite 1), autre que le cancer de la peau non mélanomateux et la dysplasie cervicale in situ
6. Intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours lors de la visite 1
7. Transplantation d'organe antérieure
8. Consommation nocive active d'alcool telle qu'évaluée et documentée par l'enquêteur
9. Mauvais accès veineux, donc incapable de supporter une aiguille 22G pour la perfusion
10. Créatinine > 133 μmol/L ou traitement par thérapie de remplacement rénal au moment de la visite 1
11. AST ou ALT > 10 x LSN
12. ALP > 10 x LSN
13. Plaquettes < 50 x 10^9/L
14. Bilirubine totale > 2 x LSN
15. INR > 1,3 (en l'absence d'utilisation concomitante de warfarine ou d'un traitement anticoagulant équivalent)
16. Albumine < 35 g/L
17. Hémoglobine < 10 g/dL

18. Signes passés ou présents de maladie hépatique chronique décompensée :

    1. Preuve radiologique ou clinique d'ascite
    2. Encéphalopathie hépatique
    3. Preuve endoscopique d'une hémorragie portale hypertensive
19. Tout traitement actif avec thérapie biologique (anticorps monoclonaux)
20. Maladie cardiovasculaire cliniquement grave telle qu'évaluée par l'investigateur
21. Grossesse ou allaitement
22. Les femmes en âge de procréer qui ne veulent pas pratiquer une contraception efficace (c.-à-d. barrière, pilule contraceptive orale, contraception implantée ou hystérectomie antérieure, ovariectomie bilatérale) pendant la durée de l'essai jusqu'à 90 jours après l'administration du médicament à l'essai. En cas d'utilisation d'agents hormonaux, la même méthode doit avoir été utilisée pendant au moins 1 mois avant la dose d'essai et les patients doivent utiliser une méthode de barrière pendant cette période.
23. Hommes non vasectomisés, sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer, qui ne souhaitent pas pratiquer une contraception efficace (préservatif avec spermicide) pendant la durée de l'essai jusqu'à 90 jours après l'administration du médicament à l'essai
24. Patients ayant des antécédents d'hépatite C (infection actuelle ou passée), une positivité connue pour les anticorps anti-VIH ou tout signe d'infection actuelle ou passée par l'hépatite B
25. Présence d'une infection ou d'une maladie aiguë/chronique qui, à la discrétion de l'investigateur, pourrait compromettre la santé et la sécurité du patient pendant l'essai
26. Tout symptôme révélateur de Covid-19 ; y compris fièvre, toux chronique/persistante ou perte du goût ou de l'odorat au cours des deux semaines précédentes.
27. Réception du vaccin vivant dans les six semaines précédant la visite 1

Critères d'exclusion spécifiques aux patients atteints de CSP :

1. Étiologie alternative documentée de la cholangite sclérosante (c.-à-d. cholangite sclérosante secondaire)
2. Une lésion hépatique chronique ou active alternative dominante (telle que déterminée par l'investigateur) autre que la CSP au moment de la visite 1 ; Les patients présentant un syndrome de chevauchement possible avec l'AIH sont exclus de la cohorte CSP si l'investigateur considère l'AIH comme l'atteinte hépatique dominante
3. Modification de la dose d'AUDC au cours des 90 derniers jours
4. ALP > 10 x LSN

5. Preuve de cholangite dans les 90 jours suivant la visite 1

   1. Preuve documentée de cholangite par le médecin
   2. Besoin d'antibiotiques pour cholangite présumée
6. Tout patient prenant des antibiotiques prophylactiques pour lutter contre les cholangites récurrentes
7. Présence de drain biliaire percutané ou de stent biliaire interne
8. Carcinome hépatocellulaire ou cholangiocarcinome diagnostiqué ou forte suspicion clinique de celui-ci
9. Rétrécissement dominant cliniquement suspect de cholangiocarcinome (tel que déterminé par l'investigateur)

Critères d'exclusion pour les patients PSC atteints de MICI :

1. Maladie instable comme en témoigne :

   1. Poussée cliniquement significative documentée dans les 90 jours suivant l'inscription nécessitant une intensification marquée du traitement par rapport à l'entretien de base (traitement d'entretien = thiopurines, 5-aminosalicylates ou prednisolone par voie orale < 10 mg/jour ; le traitement biologique est un critère d'exclusion
   2. Besoin de prednisolone quotidienne> 10 mg
   3. Score Mayo Clinic ≥ 2 (voir l'annexe 1 pour plus de détails) ET évaluation par le clinicien de la maladie active nécessitant une augmentation du traitement ; dernière coloscopie au cours de la dernière année utilisée pour le composant endoscopique
2. Tout signe coloscopique de dysplasie cliniquement significative lors de la dernière coloscopie
3. Patients qui n'ont pas subi leur coloscopie de routine dans les 24 mois précédant la perfusion planifiée de MSC et qui ne peuvent pas subir leur examen de dépistage par coloscopie conformément aux soins standard avant la visite 3
4. Un score Mayo / indice d'activité de la maladie pour la colite ulcéreuse de ≥ 5 (https://www.mdcalc.com/mayo-score- maladie-activité-index-dai-colite-ulcéreuse)

Critères d'exclusion spécifiques aux patients atteints d'AIH :

1. Une lésion hépatique chronique ou active alternative dominante (telle que déterminée par l'investigateur) autre que l'AIH au moment de la visite 1 ; Les patients présentant un syndrome de chevauchement possible avec la CSP sont exclus de la cohorte AIH si l'investigateur considère la CSP comme l'atteinte hépatique dominante
2. AST ou ALT > 10 x LSN
3. Patients recevant une dose de prednisolone > 20 mg au moment du dépistage
4. Traitement par thérapie biologique dans les 24 semaines suivant le moment du dépistage
5. Patients ayant des antécédents de mauvaise observance des médicaments
6. Carcinome hépatocellulaire ou cholangiocarcinome diagnostiqué ou forte suspicion clinique de celui-ci