Células estromais mesenquimais selecionadas para reduzir a inflamação em pacientes com CEP e HAI (Merlin)

Critérios de Inclusão - Pacientes com Colangite Esclerosante Primária (CEP):

1. Idade ≥ 18 na Visita 1

2. Diagnóstico de CEP na Visita 1, conforme evidenciado clinicamente por:

   1. Colestase bioquímica crônica (fosfatase alcalina sérica elevada (ALP) acima do limite superior do normal (LSN) e/ou gama-glutamil transpeptidase (GGT) acima do LSN) ≥ 6 meses de duração E
   2. Evidência radiológica E/OU histológica de CEP clinicamente documentada
3. ALP sérica ≥ 1,5 x LSN na visita 1

4. Qualquer alteração no valor sérico de ALP é <40% usando dois conjuntos de valores laboratoriais obtidos durante a triagem:

   Se um participante não conseguir confirmar um ALP na Visita 2 que esteja dentro de 40% do ALP na Visita 1, uma triagem adicional de ALP (Visita 2a) pode ser agendada, desde que a variação no ALP seja <50% e o Principal O investigador não tem nenhuma outra razão clínica para sugerir que o participante é clinicamente instável. Se o ALP estiver dentro de 40% de variação na visita 2a em comparação com a visita 1, o registro do ensaio é permitido.

5. Na Visita 2 (e na Visita 2a, se aplicável), deve ser confirmado que o paciente não atende a nenhum dos critérios de exclusão

Critérios de Inclusão - Pacientes com Hepatite Autoimune (HAI):

1. Idade ≥ 18 na Visita 1
2. Diagnóstico clínico pré-existente estabelecido de HAI confirmado por revisão de especialista clínico consistente com os critérios simplificados do IAIHG (http://www.mdcalc.com/simplified-scoring-autoimmune-hepatitis-aih/) e deve incluir história de biópsia hepática compatível com HAI
3. HAI ativa definida por ALT ≥ 1,5 x LSN
4. A ALT sérica deve estar acima de ≥ 1,5 x LSN na Visita 1 e na Visita 2
5. Na Visita 2, deve ser confirmado que um paciente não atende a nenhum dos critérios de exclusão
6. Os pacientes devem estar em tratamento padrão de AIH por ≥ 24 semanas - isso inclui qualquer terapia de AIH, exceto produtos biológicos
7. Doses estáveis ​​de imunossupressão por um período mínimo de 4 semanas (28 dias) no momento da Visita 1.

Critérios de Exclusão - Pacientes com CEP e HAI:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão são excluídos da participação no estudo MERLIN

1. Recusa ou falta de capacidade para dar consentimento informado para participar no julgamento
2. Paciente que não pode participar da avaliação de acompanhamento
3. Participação ativa, ou dentro de 5 meias-vidas, de outro ensaio clínico intervencionista
4. Hipersensibilidade conhecida ao produto experimental ou a qualquer um de seus excipientes de formulação
5. Evidência de malignidade ativa (dentro de 3 anos da visita 1), exceto câncer de pele não melanoma e displasia cervical in situ
6. Grande procedimento cirúrgico dentro de 30 dias na Visita 1
7. Transplante de órgão anterior
8. Consumo nocivo de álcool ativo conforme avaliado e documentado pelo Investigador
9. Acesso venoso ruim, portanto, incapaz de suportar uma agulha 22G para infusão
10. Creatinina > 133 μmol/L ou em tratamento com terapia renal substitutiva no momento da Visita 1
11. AST ou ALT > 10 x LSN
12. ALP > 10 x LSN
13. Plaquetas < 50 x 10^9/L
14. Bilirrubina Total > 2 x LSN
15. INR > 1,3 (na ausência de uso concomitante de Varfarina ou terapia anticoagulante equivalente)
16. Albumina < 35 g/L
17. Hemoglobina < 10 g/dL

18. Evidência passada ou atual de doença hepática crônica descompensada:

    1. Evidência radiológica ou clínica de ascite
    2. Encefalopatia hepática
    3. Evidência endoscópica de sangramento hipertensivo portal
19. Qualquer tratamento ativo com terapia biológica (anticorpos monoclonais)
20. Doença cardiovascular clinicamente grave conforme avaliada pelo investigador
21. Gravidez ou amamentação
22. Mulheres com potencial para engravidar que não desejam praticar contracepção eficaz (ou seja, barreira, pílula anticoncepcional oral, contracepção implantada ou histerectomia prévia, ooforectomia bilateral) durante o estudo até 90 dias após a administração do medicamento do estudo. Se estiver usando agentes hormonais, o mesmo método deve ter sido usado por pelo menos 1 mês antes da dosagem experimental e os pacientes devem usar um método de barreira durante esse período de tempo
23. Homens não vasectomizados, sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar, que não desejam praticar contracepção eficaz (preservativo com espermicida) durante o estudo até 90 dias após a administração do medicamento em estudo
24. Pacientes com histórico de hepatite C (infecção atual ou passada), positividade conhecida para anticorpos para HIV ou qualquer evidência de infecção atual ou passada por hepatite B
25. Presença de infecção ou doença aguda/crônica que, a critério do Investigador, possa comprometer a saúde e a segurança do paciente no ensaio
26. Qualquer sintoma indicativo de Covid-19; incluindo febre, tosse crônica/persistente ou perda do paladar ou olfato nas duas semanas anteriores.
27. Recebimento de vacinação viva dentro de seis semanas antes da Visita 1

Critérios de exclusão específicos para pacientes com CEP:

1. Etiologia alternativa documentada para colangite esclerosante (i.e. colangite esclerosante secundária)
2. Uma lesão hepática crônica ou ativa alternativa dominante (conforme determinado pelo Investigador) diferente de PSC no momento da Visita 1; Pacientes com possível síndrome de sobreposição com HAI são excluídos da coorte PSC se o investigador considerar HAI como a lesão hepática dominante
3. Modificação da dose de UDCA nos últimos 90 dias
4. ALP > 10 x LSN

5. Evidência de colangite dentro de 90 dias da visita 1

   1. Evidência documentada de colangite pelo médico
   2. Necessidade de qualquer antibiótico para colangite presumida
6. Qualquer paciente tomando antibióticos profiláticos para combater a colangite recorrente
7. Presença de dreno biliar percutâneo ou stent biliar interno
8. Carcinoma hepatocelular ou colangiocarcinoma diagnosticados ou alta suspeita clínica dos mesmos
9. Estenose dominante clinicamente suspeita de colangiocarcinoma (conforme determinado pelo investigador)

Critérios de exclusão para pacientes com CEP com DII:

1. Doença instável evidenciada por:

   1. Agravamento clinicamente significativo documentado dentro de 90 dias após a inclusão, exigindo qualquer intensificação acentuada da terapia de manutenção inicial (terapia de manutenção = tiopurinas, 5-aminosalicilatos ou prednisolona oral < 10 mg/dia; terapia biológica é um critério de exclusão
   2. Necessidade de prednisolona diária > 10mg
   3. Pontuação da Mayo Clinic ≥ 2 (consulte o Apêndice 1 para obter detalhes) E avaliação clínica de doença ativa que exija titulação do tratamento; última colonoscopia no último ano usada para componente endoscópico
2. Qualquer evidência colonoscópica de displasia clinicamente significativa na última colonoscopia
3. Pacientes que não tiveram sua colonoscopia de rotina dentro de 24 meses antes da infusão planejada de MSC e não podem fazer seu exame de colonoscopia de triagem de acordo com o tratamento padrão antes da Visita 3
4. Uma pontuação de Mayo/Índice de Atividade da Doença para Colite Ulcerosa de ≥ 5 (https://www.mdcalc.com/mayo-score- doença-atividade-índice-dai-ulcerativa-colite)

Critérios de Exclusão Específicos para Pacientes com HAI:

1. Uma lesão hepática crônica ou ativa alternativa dominante (conforme determinado pelo investigador) diferente da AIH no momento da Visita 1; Os pacientes com possível síndrome de sobreposição com CEP são excluídos da coorte AIH se o investigador considerar a CEP como a lesão hepática dominante
2. AST ou ALT > 10 x LSN
3. Pacientes em dose de prednisolona > 20 mg no momento da triagem
4. Tratamento com terapia biológica dentro de 24 semanas a partir do momento da triagem
5. Pacientes com história de má adesão à medicação
6. Carcinoma hepatocelular ou colangiocarcinoma diagnosticados ou alta suspeita clínica dos mesmos